4.1 背景
　　关于EV71引起无并发症的手足口病与疱疹性咽峡炎的致病机制的资料很有限。小鼠动物模型研究显示，病毒能够感染皮肤，因此人类皮肤与口腔黏膜的损害也可能由于病毒直接侵犯上皮细胞所致。尽管存在皮损与口腔黏膜损害表现，但是目前缺乏有关皮损与口腔黏膜损害的活检证据。
EV71感染人类的神经毒力因子尚不清楚，目前并没有证据表明病毒的基因变异能够促进其感染中枢神经系统。其他因素如病程初期病毒载量过高可以导致严重并发症。某些细胞因子、趋化因子、细胞免疫的改变以及人类白细胞抗原(HLA)亚型与心肺并发症的高发生率有关。致病机制与病毒侵入受体(清道夫受体B2，P-选择素糖蛋白配体1和唾液酸聚糖)的分布以及宿主因素(如性别和年龄组)之间的关系仍不明确。
通过对EV71感染死亡病例的解剖发现，中枢神经系统的病理学改变是类似的，包括噬神经现象，炎性细胞血管周围袖套样聚集，病灶水肿和炎性细胞浸润。病毒致细胞溶解可能是神经元损伤的重要机制。在下丘脑、脑干、脊髓和小脑齿状核都能发现极严重的炎症反应。延髓炎症和心肺病理改变与神经源性肺水肿相一致，是死亡原因之一。动物研究证实了部分人体的尸检结果，即运动神经元通路可能在病毒侵入中枢神经系统中发挥重要的作用。
4.2 病毒的神经毒力因子
4.2.1 病毒基因组突变
　　迄今为止，还没有充分证据证明病毒特定基因组的突变能够改变病毒的神经毒力。然而，在澳大利亚珀斯和马来西亚沙捞越EV71暴发的临床流行病学资料显示，EV71不同基因型的生物学特性和毒力可能存在差异。1999年珀斯EV71暴发是B3和C2亚型共同流行。
C2基因型是1998年台湾(中国)的流行株，除了1株毒株是从轻症患者分离出来以外，其他的毒株均是从严重的神经系统并发症的患童中分离到的。相反，与1997年沙捞越流行毒株类似的B3基因型，该亚型主要是从轻症手足口病、无菌性脑膜炎或有神经系统并发症但并没有死亡的病例中分离到。在沙捞越对B4或B5为优势流行株的2次暴发流行共277名儿童调查发现：与B5基因型相比，B4基因型引起中枢神经系统感染或家庭暴发的可能性小。
在地区间更多的病毒学监测和基因分析可以为确定可能的毒力基因决定因素提供进一步的证据。可是在食蟹猴和非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)的小鼠模型研究已经证实， 与Sabin脊髓灰质炎病毒1重组的EV71减毒株有4个融合突变。3D聚合酶基因突变能诱导细胞培养中的出现温度敏感型表型和在新生小鼠中的诱导毒力减弱的毒株。
4.2.2 其他因素
　　其他值得进一步研究的因素，如高剂量的病毒感染可能导致更严重的重症病例发生。
4.3 宿主因素
4.3.1 免疫病理
　　目前，人体对EV71感染的免疫反应的研究相对较少。已证实EV71感染诱导的某些细胞因子和趋化因子与严重的肺水肿等不良结局相关。在因肺水肿死亡的病例中，细胞因子的异常升高是可能的机制之一。至少两项研究发现，肺水肿患者的脑脊液中，白介素6(IL-6)水平升高。在类似患者的脑脊液还发现干扰素γ(IFNγ)的表达升高。IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1β和IL-10也被发现在肺水肿患者的血清中有所升高。此外，在肺水肿患者血清中发现趋化因子、IL-8、干扰素诱导蛋白(IP-10)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、单核因子诱导的干扰素γ(MIG)升高，MIG在肺水肿患者血清和脑脊液中均升高。
细胞介导的免疫反应方面，据报道在肺水肿患者存在T淋巴细胞和NK细胞同时减少。另一项研究表明，肺水肿患者体内受刺激的外周血单核细胞中干扰素γ、IL-1β、IL-6和巨噬细胞炎性蛋白-1α的表达产物减少。
据报道HLA-A33与EV71感染的易感性有关，主要见于亚洲人群，亚洲人种这种HLA抗原表型流行率为17%～35%，高于高加索人群。此外，HLA-A2可能会增加心肺并发症发生的风险。
4.3.2  宿主靶细胞上的病毒受体
　　2009年已经鉴定出3种受体，它们能够帮助病毒侵入宿主细胞，即清道夫受体B2，P-选择素糖蛋白配体-1，这些受体分别广泛表达或局限于白细胞表达。这些受体在人体组织中存在或缺失是否影响病毒的致病性还没有研究。同样，在人体中病毒的复制场所和病毒传播路线可能与易感组织中存在或缺失病毒受体有关。
4.3.3  其他宿主因素
　　 其他可能影响感染的易感性的宿主因素包括性别，据报道重症患者中男性儿童发病率较高。此外，由于1～5岁的儿童先天免疫和获得性系统的相对不成熟，与该年龄组出现较高神经系统并发症有关。但这方面仍然缺少研究证据。
4.4 病理学发现
4.4.1 人体尸检结果
　　 中国大陆，马来西亚，新加坡和中国台湾开展的尸检对于人们认识重症的致病机制和导致死亡的一系列的病理改变有重要的意义。EV71型脑脊髓膜炎的炎症反应是典型的病毒性脑炎，主要特征包括：噬神经现象、血管周围袖套、局灶性水肿和巨噬细胞/小胶质细胞浸润(图1)。出现炎症的主要区域位于下丘脑、脑干、脊髓和小脑齿状核。虽然在大脑皮质(尤其是运动皮层)可发现轻度炎症，但是前脑桥核和小脑半球完全没有炎症。炎症和病毒的位置分布提示病毒通过外周运动神经逆行扩散进入中枢神经系统。中枢神经系统内的其他神经通路都可以涉及，包括运动神经通路。病毒抗原/RNA已被证实存在于神经组织炎症区域的神经元、细胞突和巨噬细胞中(图2)。这些结果证明神经组织是病毒的主要靶器官，病毒导致的细胞溶解是神经组织损伤的重要机制。由于病毒能够诱导培养的神经元和神经胶质细胞凋亡，其致病机制可能还包括细胞凋亡。延髓炎症和损伤的病理学证据与神经源性肺水肿的病理改变一致，后者是死亡的主要原因。

图1 人类EV71脑脊髓炎的延髓，可见血管周围袖套和炎症细胞的实质浸润(H&E染色，10×)

图2 EV71感染的神经元，可见胞质内病毒RNA(原位杂交技术，40×)
肺部尸检均发现间质性肺炎、肺水肿和出血，以及心肌充血。其他研究还发现，除了肺水肿，并没有肺实质的炎症或病毒抗原的存在。通常没有心肌炎和心肌感染。EV71导致的单纯的肺水肿，或肺水肿并发肺出血而致死的机制尚不清楚。综合以上发现，心肌炎不太可能是死亡的原因。
4.4.2 动物模型
　　 猴和小鼠模型可以用来研究EV71的神经毒性。目前为止，在这些模型中，中枢神经系统病理学证实EV71是亲神经性的病毒。猴子模型的主要缺点是通过口服途径猴子难以获得感染。
EV71脑脊髓膜炎小鼠模型研究发现，病毒浸润和炎症的分布和人类脑脊髓膜炎的病理发现类似，这表明运动通路在病毒传播到中枢神经系统内发挥重要作用。动物的模型的骨骼肌和棕色脂肪也能够发现病毒抗原，但是人类EV71感染尚未发现这种现象。研究还发现：骨骼肌是小鼠体内的EV71病毒复制的关键部位，肌炎是其主要的死因。目前这些可用的动物模型能够用来深入研究EV71的致病机制，以及抗病毒药物及疫苗的研发。

刘社兰 摘译自 WHO： A Guide to Clinical Management and Public Health Response for Hand,Foot and Mouth Disease(HFMD) 2011：28-32 林君芬 张静审校] 