疾病监测, 2013, 28(4): 326-328
DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2013.4.021
Drug resistant tuberculosis in the elderly and related factors in Ningbo
CHE Yang, YU Mei, PING Guo-hua, LI Zong-bao, CHEN Xiao-ying
Ningbo Center for Disease Control and Prevention, Ningbo 315010, Zhejiang, China
Abstract
Objective To understand the prevalence of drug resistant tuberculosis(TB) in the elderly in Ningbo and provide evidence for the prevention control and treatment of drug-resistant TB. Methods TB case diagnosed in the elderly in Ningbo from 2010 to 2011 were selected as study subjects to conduct drug susceptibility tests of isoniazid, rifampicin, streptomycin and ethambutol. Univariate and multivariate analysis were performed to determine the risk factors associated with the drug resistance. Results A total of 381 TB cases in the elderly were enrolled in the study. The overall drug resistant rate was 37.0%(141/381), the multidrug resistant rate was 9.4%(36/381). The drug resistant rate to isoniazid was highest. The related factors of drug resistant TB in the elderly included the history of previous TB treatment, uncompleted treatment and residence status. Conclusion The prevalence of drug resistant TB in the elderly was relatively high in Ningbo, suggesting the necessity to strengthen the TB control program in the elderly.
Keywords:    tuberculosis   the elderly   drug resistance  

宁波地区老年结核病耐药现状及相关因素分析
车洋, 于梅, 平国华, 李宗宝, 陈小英
宁波市疾病预防控制中心, 浙江 宁波 315010
摘要
目的 了解宁波地区老年耐药结核病的流行现状,为结核病的防控提供依据。 方法 将宁波市2010-2011年结核病耐药监测资料中的老年人口痰培养阳性肺结核病例作为研究对象进行异烟肼(INH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)及乙胺丁醇(EMB)4种药物的耐药性测定及菌种鉴定。 结果 研究共纳入痰培养阳性老年肺结核患者381例。老年肺结核病例中总耐药率及总耐多药率分别为37.0%和9.4%,耐药谱均以耐异烟肼为最高。治疗史、疗程完成情况及户籍情况是老年肺结核耐药的影响因素。 结论 宁波地区老年肺结核耐药现状较为严重,需进一步加强老年肺结核病的防控工作。
关键词:    结核   老年   耐药  

内容大纲
1 对象与方法
1.1 抽样方法
1.2 病例选取
1.3 实验方法
1.4 质量控制
1.5 统计学分析
2 结果
2.1 病例纳入的一般情况
2.2 抗结核药物敏感性检测结果
2.3 老年人口结核病耐药的相关因素分析
3 讨论
　　近年来老年结核病患者人数在全球呈相对上升趋势，且病死率较高。老年肺结核患者中耐药尤其是耐多药病例较多，给临床治疗带来了极大困难。调研老年结核病耐药疫情基线数据和流行病学特征对于耐药结核病的控制有重要意义[1]。现对宁波市疾病预防控制中心(CDC)结核病实验室2010-2011年收集的老年肺结核病例数据进行分析。
1 对象与方法
1.1 抽样方法
　　按照世界卫生组织/国际防痨和肺病联合会(WHO/IUATLD)《结核病耐药监测方针》进行整群抽样。根据宁波市情况，采取整群随机抽样，选取11个县(市)区为耐药监测点，对2010年1月至2011年12月纳入的初治涂阳及复治病例进行耐药性调查。样本量计算根据宁波市CDC《疾病预防控制工作年鉴》中2009年开展的耐药监测数据及全市涂阳肺结核病例数，可信限按95%，精确度按2%，代入公式计算。
1.2 病例选取
　　宁波市各县(市、区)2010-2011年耐药监测期间上送市结核病实验室的老年肺结核初治及复治患者的痰培养阳性菌株。老年组定义为年龄≥60岁。初治患者是指从未用过抗结核药物或用抗结核药物≤1个月者；复治患者包括复发、初治失败和返回的患者。
1.3 实验方法
　　涂片、培养和菌种鉴定方法按照中国防痨协会《结核菌检验细菌学检验规程》进行：痰涂片阳性病例痰液经4%NaOH前处理后，取0.1 ml无菌接种于酸性L-J培养基，每份标本同时接种两支培养基，接种管37 ℃孵育。采用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2羧酸肼(TCH)培养基作为菌种鉴定培养基。药物敏感性检测采用WHO/IUATLD《耐药监测指南》推荐的1%比例法对培养阳性的结核菌株进行异烟肼(INH)、链霉素(SM)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)4种一线抗结核药物的耐药性检测，含药培养基中药物终浓度分别为INH 0.2 μg/ml、SM 4 μg/ml、RFP 40 μg/ml、EMB 2 μg/ml，以耐药百分比大于1%定义为耐药。耐多药结核病(MDR-TB)定义为至少同时耐异烟肼和利福平两种抗结核药物。
1.4 质量控制
　　本实验研究建立了严格的室内质控制度，在实验研究中每批新的罗氏培养基和标准药物都用标准结核分枝杆菌H37RV菌株检测，并接受省参比实验室的质控(QC)测试，以评价检查结果的科学性和准确性。
1.5 统计学分析
　　入选病例资料及药敏实验数据通过SPSS 13.0软件进行统计分析。
2 结果
2.1 病例纳入的一般情况
　　本次研究共纳入老年人口痰培养阳性病例520例，其中结核分枝杆菌381例(381/520，73.3%)，非结核分枝杆菌139例(139/520，26.7%)。381例结核分枝杆菌中初治病例302例，复治病例79例；涂片阳性333例，阴性48例；男性310例，女性71例，男女性别比为4.3 ∶ 1。
2.2 抗结核药物敏感性检测结果
　　381例结核分枝杆菌中耐药菌株141株，总耐药率为37.0%(141/381)，耐多药菌株36株，总耐多药率为9.4%(36/381)。初治病例总耐药率为34.4%(104/302)，耐多药率为5.6%(17/302)；复治患者的总耐药率为46.8%(37/79)，耐多药率为24.0%(19/79)。初治组与复治组耐药率比较差异有统计学意义(χ2=4.129，P<0.05)。初治组与复治组耐多药率比较差异也有统计学意义(χ2=24.836，P<0.05)，见表1。
初始耐药患者耐各药频度由高到低依次为异烟肼(H)、链霉素(S)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)。获得性耐药患者耐各药频度由高到低依次为异烟肼(H)、利福平(R)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)。
2.3 老年人口结核病耐药的相关因素分析
　　经单因素logistic回归分析，治疗史、户籍情况对老年肺结核耐药率的影响差异有统计学意义(P<0.05)，治疗史对老年肺结核耐多药率的影响差异有统计学意义(P<0.05)，而不同性别、有无空洞、有无粟粒、涂片结果对老年肺结核耐药率及耐多药率的影响差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 381例老年肺结核患者耐药性测定结果
Table 1 Drug susceptibility test result for 381 TB cases in the elderly
项目 初治病例(n=302) 复治病例(n=79)
病例数 耐药率(%) 病例数 耐药率(%)
单一耐药
 H5919.51417.7
 R10.300.0
 S124.011.3
 E10.311.3
 小计7324.21620.3
至少耐HR
 H+R175.667.6
 H+R+S93.045.1
 H+R+E20.633.8
 H+R+S+E30.967.6
 小计3110.31924.1
耐H合并其他药物
 H+E41.300.0
 H+S61.911.3
 H+S+E30.900.0
 小计134.311.3
耐R合并其他药物
 R+E00.000.0
 R+S10.300.0
 R+E+S00.011.3
 小计10.311.3
耐ES00.000.0
任何形式耐H10334.13443.0
任何形式耐R3311.02025.3
任何形式耐E134.31113.9
任何形式耐S3411.31316.5
  注：H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；S：链霉素；初治组总耐药率与复治组总耐药率比较，χ2= 4.129, P<0.05；初治组耐多药率与复治组耐多药率比较，χ2=24.836, P<0.05。

表2 老年人口肺结核病例耐药的多因素logistic回归分析
Table 2 Multivariate logistic regression analysis of related factors of drug resistant TB in the elderly
因素病例数耐任意一药数耐药率(%)赋值χ2值P值OR(95%CI)
性别
 女性712738.00
 男性 31011436.810.1000.7520.914
空洞
 无 2358034.00
 有 1466141.812.9360.0871.473
粟粒
 无 37413937.20
 有 7228.610.0560.8140.813
涂片结果
 阳性33312336.91
 阴性481837.500.0000.9941.002
化疗史
 初治30210434.40
 复治793746.816.3970.0111.992
户籍
 常住 34112035.20
 流动 402152.515.5310.0192.275


将性别、治疗史、有无空洞、有无粟粒、涂片结果、户籍情况等作为因变量进行非条件logistic多因素分析，结果表明治疗史、户籍情况是老年人口肺结核病耐药的影响因素。
3 讨论
　　通过比对多次全国结核病流行病学调查结果，老年组活动性肺结核患病率下降速度明显慢于中、青年组，各地区肺结核患病率的高峰都明显向高龄组后移[2]。老年肺结核患病率增高的原因除了人口老龄化、老年人免疫功能下降及经济、生活和医疗条件差外，其中一个重要原因就是耐药。本研究结果显示，宁波地区老年肺结核患者的总耐药率与全国第五次结核病流调结果的39.7%[3]相近，在全国处于平均水平。
新发病患者耐药率高低是反映一段时间内结核病控制效能的最佳流行病学指标[4]。老年人口新发病患者耐药率较高，提示近期老年人口中耐药结核病传播疫情较为严峻。宁波地区老年肺结核新发耐药率较获得性耐药率低，可能与其儿童时期所感染的结核分枝杆菌较少产生耐药有关，提示老年继发性结核病可能以内源性复燃为主。获得性耐药率是反映既往结核病控制情况和治疗有效性的混合指标[5]。老年人口获得性耐药率与新发患者耐药率比较差异有统计学意义，今后也因该进一步加强合理用药，严格药品管理。
结核病耐多药性是指患者至少同时对异烟肼和利福平耐药，由于对两种最强效的抗结核药物同时耐药，耐多药患者的治疗难度和经济成本大大增加，同时他们持续传播耐多药结核菌，使其他新感染者成为初始耐多药患者，造成严重的流行病学和公共卫生后患[6]。实验数据显示，宁波地区老年肺结核患者获得性耐多药率远高于初始耐多药率，两者比较差异有统计学意义(P<0.05)。所以应加强针对老年耐药结核病患者的归口管理，针对初复治老年患者自身特点推行全程督导化疗，以减少耐药菌株的产生和传播。
在302例初治病例及79例复治病例中，异烟肼的耐药发生频率均为最高。初治病例中链霉素的耐药频率较高的原因可能是由于部分地区初治患者的化疗方案中链霉素使用不规范导致。鉴于链霉素在老年肺结核患者中较高的耐药率，以及在老年人体内出现蓄积作用导致不良反应的发生，因此在制定老年肺结核化疗方案时，对链霉素的使用应慎重。因此，对已知受感染的传染源尤其是慢性排菌者及复治病例，在治疗前尽可能做好痰培养和药敏实验，选择化疗方案时应打破常规，尽量避免使用上述耐药频率较高的药物，以利于尽早的控制病情，避免延误治疗和经济、时间上的浪费。
多因素分析结果表明，治疗史、户籍情况是影响宁波地区老年患者肺结核病耐药的主要因素，而性别、有无空洞、有无粟粒、涂片结果对耐药性的影响差异无统计学意义[7]。
综上所述，宁波地区老年患者耐药结核病现状依然较为严峻，需进一步加强结核病控制规划的落实，提高各项防治工作的实施质量。在探索宁波地区老年患者耐药结核病形成的诸多原因中，需要更加详实和科学的研究成果予以全面分析老年患者耐药结核病的产生原因，揭示和排列不同原因对宁波地区老年患者耐药结核病的影响程度，以便有针对性的制定相应的防控措施，减少耐药结核病的产生及传播。

参考文献
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