Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in smear positive pulmonary tuberculosis patients in Quzhou, Zhejiang, 2010-2012
HAO Xiao-gang1, WANG Wei1, WANG Xiao-lin1, ZHANG De-he2, YU Xu-liang2, FENG Su-ping2
Quzhou Center for Disease Control and Prevention, Quzhou 324000, Zhejiang, China
Abstract
Objective To understand the drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Quzhou and provide evidence for the control of tuberculosis (TB). Methods Mycobacterium tuberculosis strains were isolated from the samples of the TB patients receiving treatment in the hospitals in Quzhou from 2010 to 2012. The drug susceptibility of the isolated strains to 6 anti TB drugs [isoniazid (INH), rifampicin (RFP), ethambutal (E); streptomycin (SM), levofloxacin (OFX) and kanamycin (KM)] was tested. Results Among 1169 strains tested, the overall drug resistant rate was 22.80%, the overall multi drug resistant rate was 5.13% and the extensive drug resistant rate was 0.43%; The mono drug resistant pattern was INH.SM OFX, the poly drug resistant pattern was INH+SM, INH+SM+OFX, RFP+OFX and the multi drug resistant pattern was INH+RFP+SM, INH+RFP+SM+OFX and INH+RFP. Conclusion Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis has posed great threat to the control of TB. It is important for the health department to take targeted measures to control the prevalence of drug-resistant TB.
2010-2012年浙江省衢州市涂阳肺结核患者结核菌株耐药状况分析
郝晓刚1, 王炜1, 王小林1, 张德和2, 余旭良2, 封苏平2
1. 衢州市疾病预防控制中心, 浙江 衢州 324000;
2. 衢州市人民医院
2. 衢州市人民医院
摘要
目的 分析结核分枝杆菌的耐药情况与耐药谱,为制订结核病控制对策提供依据。 方法 对2010-2012年期间在浙江省衢州市各个结核病定点医院就诊新发和复治涂阳患者进行结核杆菌培养,鉴定为结核分枝杆菌的菌株采用比例法进行6种抗结核药物[异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、链霉素(S)、左氧氟沙星(OFX)、卡那霉素(KM)]耐药性测试。 结果 入选1169株结核分枝杆菌中,总体耐药率为22.80%,总体耐多药率为5.13%,广泛耐多药率为0.43%;单耐药谱位于前3位的是异烟肼、链霉素、氧氟沙星,多耐药谱位于前3位的是INH+SM、INH+SM+OFX、RFP +OFX;耐多药谱位于前3位的是INH+RFP+S、INH+RFP+SM+OFX和INH+RFP。 结论 耐药结核病已对衢州市结核病控制造成较大威胁,相关部门必须采取针对性的措施控制耐药结核病的流行。
内容大纲
1 材料与方法
1.1 病例来源 2010—2012年期间在浙江省衢州市6个县(市、区)结核病定点医院就诊的涂阳患者。
1.2 方法
1.2.1 分离培养
取临床诊断为结核患者，且痰涂片阳性的痰标本，在各个县(市、区)结核病定点医院采用杭州嘉伟生物制品有限公司提供的酸性改良罗氏培养基进行结核分枝杆菌培养。
1.2.2 药敏试验
采用世界卫生组织/国际防痨和肺病联合会推荐的比例法，在市级结核病定点医院分别对异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、链霉素(S)、左氧氟沙星(OFX)、卡那霉素(KM)进行药敏试验。耐药性以在临界药物浓度生长菌落的百分数来表示，即试验管菌落数与对照管菌落数之比>1%为耐药，结核分枝杆菌标准株H37Rv由浙江省疾病预防控制中心(CDC)结核病防治所提供，用于实验对照，阳性菌株用对硝基苯甲酸(PNB)和噻吩二羧酸肼(TCH)在市级结核病定点医院进行人型、 牛型结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌的菌种鉴定。
1.2.3 质量控制
为防制结核分枝杆菌的老化，要求县级将阳性菌株每月至少上送一次；省级每年对县(市、区)实验室痰标本的涂片与培养进行督导，并举办培训班对其培训；市级实验室每年进行2次药敏试验熟练度测试，且均达到相关要求；对鉴定为非结核分枝杆菌上送省CDC进行复核与进一步分型。
1.2.4 统计学分析
所有数据采用EpiData软件进行录入，采用 SPSS 13.0 软件包统一处理，计数资料主要采用χ2检验。
2 结果
2.1 基本情况 浙江省衢州市2010年3月至2012年12月全市各县(市、区)结核病定点医院共登记报告5256例肺结核患者，其中涂阳患者1981例，筛查1781例(表1)，筛查率为89.90%，培养阳性率为84.83%。本次共收集到可供分析的菌株1198株，剔除非结核分枝杆菌29株，结核分枝杆菌1169株，其中来自初治涂阳肺结核患者的菌株为1040株(88.96%)，复治涂阳肺结核患者的菌株129株(11.04%)。肺结核患者最大年龄92岁，最小年龄2岁，平均年龄(57.98±0.561)岁，年龄中位数62岁,其中，≥60岁的占80.4%，男性873例，女性296例。
表1 2010年3月至2012年12月浙江省衢州市肺结核患者登记与筛查情况
Table 1 Registering and screening of pulmonary TB patients in Quzhou, March 2010-December 2012
| 检测结果 | 涂阳 | 涂阴 | ||
| 初始 | 复治 | 合计 | ||
| 登记例数 | 1776 | 205 | 1981 | 3275 |
| 做培养检测数 | 1584 | 197 | 1781 | 0 |
| 培养阳性数 | 1344 | 167 | 1511 | 0 |
| 耐药检测数 | 1248 | 147 | 1431 | 0 |
| 有耐药检测结果数 | 1061 | 137 | 1198 | 0 |
2.2 耐药情况
2.2.1 总耐药率
1169株结核分枝杆菌中，对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、氧氟沙星、卡那霉素6种抗结核药全部敏感的有902株(77.20%)，对1种或1种以上抗结核药耐药(以下简称任一耐药)的有267株(22.80%)，其中初治涂阳肺结核患者总耐药率为18.85%，复治涂阳肺结核患者总耐药率为55.04%。
2.2.2 对不同抗结核药物的耐药情况
所有涂阳肺结核患者分离的菌株对任何一种抗结核药物耐药率最高的为INH(11.10%)，其次为SM(10.80%)；从初治涂阳肺结核患者分离的菌株对任何一种抗结核药物耐药率最高的为SM(8.40%)，其次为INH(7.40%)；从复治涂阳肺结核患者分离的菌株对任何一种抗结核药物耐药率最高的为INH(41.10%)，其次为利福平(38.00%)，见表2。
表2 不同类型涂阳肺结核分离菌株对不同抗结核药物的耐药情况
Table 2 Drug resistance of strains from smear positive TB patients
| 药物种类 | 初治涂阳患者 | 复治涂阳患者 | 合计 | ||||||
| 耐药菌株数 | 耐药率(%) | 耐药菌株数 | 耐药率(%) | 耐药菌株数 | 耐药率(%) | ||||
| 耐药菌 株数 | 耐药率 (%) | ||||||||
| 任何耐INH | 77 | 7.40 | 53 | 41.10 | 130 | 11.10 | |||
| 任何耐RFP | 21 | 2.00 | 49 | 38.00 | 70 | 6.00 | |||
| 任何耐EMB | 10 | 1.00 | 14 | 10.90 | 24 | 2.10 | |||
| 任何耐SM | 87 | 8.40 | 39 | 30.20 | 126 | 10.80 | |||
| 任何耐OFX | 53 | 5.10 | 35 | 27.10 | 88 | 7.50 | |||
| 任何耐KM | 12 | 1.20 | 12 | 9.30 | 24 | 3.10 | |||
2.2.3 耐多药率与广泛耐药率
1169株结核分枝杆菌中，同时对异烟肼和利福平耐药的耐多药菌株有60株。涂阳肺结核患者菌株的耐多药率为5.13%。其中，初治涂阳肺结核患者的耐多药率为1.44%，复治涂阳肺结核患者的耐多药率为34.88%，广泛耐药菌株有5株，涂阳肺结核患者广泛耐药率为0.43%。其中，初治涂阳肺结核患者广泛耐药率为0.19%，复治涂阳肺结核患者的广泛耐药率为2.33%。
2.3 耐药顺位
2.3.1 单耐药谱
分离菌株对6种抗结核药单一耐药情况。无论初治、复治还是所有涂阳肺结核患者中分离的结核分枝杆菌其单耐药的前3位均为SM、OFX、INH。
2.3.2 多耐药谱
本次调查从涂阳肺结核患者中分离的473株结核分枝杆菌多耐药菌株，其多耐药顺位的前3位为INH+SM、NH+SM+OFX、RFP +OFX；初治涂阳肺结核患者中分离的结核分枝杆菌菌株其多耐药顺位的前3位为INH+SM、INH+OFX、SM+OFX与INH+SM+OFX；复治涂阳肺结核患者中分离的结核分枝杆菌菌株其多耐药顺位的前3位为RFP +OFX、INH+SM、INH+SM+OFX。
2.3.3 耐多药结核分枝杆菌菌株的耐药谱
60株耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)的耐药谱，以耐INH+RFP+S、INH+RFP+SM+OFX和INH+RFP组合最为常见(表3)。
表3 不同类型涂阳肺结核患者菌株的耐药谱
Table 3 Drug resistant spectrum of strains from smear positive patients
| 药物种类 | 初治涂阳患者 | 复治涂阳患者 | 合计 | ||||||
| 耐药菌株数 | 耐药率(%) | 耐药菌株数 | 耐药率(%) | 耐药菌株数 | 耐药率(%) | ||||
| 耐1种药 | 152 | 17 | 169 | ||||||
| H | 38 | 25.00 | 3 | 17.65 | 41 | 24.26 | |||
| R | 5 | 3.29 | 1 | 5.88 | 6 | 3.55 | |||
| E | 6 | 3.95 | 1 | 5.88 | 7 | 4.14 | |||
| S | 52 | 34.21 | 5 | 29.41 | 57 | 33.73 | |||
| O | 44 | 28.95 | 3 | 17.65 | 47 | 27.81 | |||
| K | 7 | 4.61 | 4 | 23.53 | 11 | 6.51 | |||
| 耐2种药 | 27 | 7 | 34 | ||||||
| HE | 1 | 3.45 | 1 | 11.11 | 2 | 5.26 | |||
| HS | 18 | 62.07 | 2 | 22.22 | 20 | 52.63 | |||
| HO | 2 | 6.90 | 0 | 0.00 | 2 | 5.26 | |||
| HK | 1 | 3.45 | 0 | 0.00 | 1 | 2.63 | |||
| RS | 1 | 3.45 | 0 | 0.00 | 1 | 2.63 | |||
| RO | 0 | 0.00 | 3 | 33.33 | 3 | 7.89 | |||
| SK | 1 | 3.45 | 0 | 0.00 | 1 | 2.63 | |||
| SO | 2 | 6.90 | 0 | 0.00 | 2 | 5.26 | |||
| OK | 1 | 3.45 | 1 | 11.11 | 2 | 5.26 | |||
| 耐3种药 | 2 | 2 | 4 | ||||||
| HSO | 2 | 6.90 | 2 | 22.22 | 4 | 10.53 | |||
| 耐多药 | 15 | 45 | 60 | ||||||
| HR | 4 | 26.67 | 4 | 8.89 | 8 | 13.33 | |||
| HRS | 7 | 46.67 | 9 | 20.00 | 16 | 26.67 | |||
| HRO | 0 | 0.00 | 7 | 15.56 | 7 | 11.67 | |||
| HRES | 2 | 13.33 | 2 | 4.44 | 4 | 6.67 | |||
| HREO | 0 | 0.00 | 2 | 4.44 | 2 | 3.33 | |||
| HRSO | 0 | 0.00 | 11 | 24.44 | 11 | 18.33 | |||
| HREK | 0 | 0.00 | 1 | 2.22 | 1 | 1.67 | |||
| HRSK | 0 | 0.00 | 1 | 2.22 | 1 | 1.67 | |||
| HRESO | 0 | 0.00 | 3 | 6.67 | 3 | 5.00 | |||
| HRESK | 0 | 0.00 | 2 | 4.44 | 2 | 3.33 | |||
| HRSOK | 1 | 6.67 | 1 | 2.22 | 2 | 3.33 | |||
| HRESOK | 1 | 6.67 | 2 | 4.44 | 3 | 5.00 | |||
3 讨论
监测结果显示，衢州市总耐药率、耐多药、初始耐药率、初始耐多药率分别为22.08%、5.13%、18.85%和1.44%，均低于全国第五次结核病流行病学调查结果的36.8%[1]、6.8%、36.9%和5.4%，一方面说明WHO目前推行基本药物的联合标准化疗方案在目前仍是有效可行的，另一方面也表明耐药结核菌株在衢州市的传播尚处于较低水平。
复治涂阳患者的耐药率与耐多药率分别为55.04%、34.88%，均高于全国第五次流行病学调查的35.9%、15.4%[2]。研究结果显示获得性耐药率较高,表明既往实施的结防策略存在一定问题, 需完善现行的 DOTS策略和标准短程化疗方案, 同时进一步加强抗结核药品的督导管理。衢州市在2010年以前由于缺乏科学的药敏检查手段，复治肺结核患者治疗方案的制定单纯依靠临床经验，不管耐不耐药均采用统一的方案，这就有可能导致耐单药演变为耐多药，耐多药演变为广泛耐药。鉴于复治患者的耐药率与耐多药率均高，有必要在复治结核病患者治疗前，开展主要抗结核药物的药物敏感试验与菌型鉴定，用来指导临床制定治疗方案，以减少耐药结核病的产生。
此次调查也为抗结核治疗提供了一些有价值信息。一是衢州市任一种抗结核药物耐药中，顺位依次为异烟肼、链霉素、氧氟沙星、利福平；而获得性耐药顺位为异烟肼、利福平、链霉素、氧氟沙星，异烟肼与利福平是抗结核药物最重要的全效杀菌药，在初始患者的治疗全过程与复治患者的治疗过程中均要用到，而目前初始治疗疗程6~8个月，复治患者的疗程要8个月以上，长时间的使用药物，极易导致耐药，如果其中一种药耐药，耐多药就更容易生成。氧氟沙星的耐药给耐多药肺结核患者的治疗带来巨大的挑战，本次监测显示60例耐多药患者中，有28例对氧氟沙星耐药，这不但会影响耐多药患者的疗效，而且还意味着普通的喹诺酮类药物无法使用，需要使用新一代的药物，从而增加了治疗成本。对于耐药率较高的氧氟沙星，下一步要分析该药物耐药率较高的原因，减少或使用其他药物替代。
参考文献
[1] Technique guide group of the 5th national tuberculosis epidemiological sampling survey. Report of the 5th national tuberculosis epidemiological sampling survey [J]. Chinese Journal of Antituberculosis,2012,34(8):485-508. (in Chinese) 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组. 2010 年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告 [J]. 中国防痨杂志,2012,34(8):485-508.
[2] Yao HY, Shi LY. Meta analysis on current status and change trend of drug resistance of tuberculosis in China [J].Chinese Journal of Pharmacoepidemiology,2003,12(4):202-204. (in Chinese) 么鸿雁, 施侣元.我国结核病耐药状况及变化趋势的 M eta分析[J].药物流行病学杂志,2003,12(4):202-204.
[2] Yao HY, Shi LY. Meta analysis on current status and change trend of drug resistance of tuberculosis in China [J].Chinese Journal of Pharmacoepidemiology,2003,12(4):202-204. (in Chinese) 么鸿雁, 施侣元.我国结核病耐药状况及变化趋势的 M eta分析[J].药物流行病学杂志,2003,12(4):202-204.
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