疾病监测, 2013, 28(9): 735-739
DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2013.9.011
Preliminary study on recurrence with viruses causing hand foot and mouth disease
XIE Zhong-hang1,2, ZHANG Ying-zhen1, YAN Yan-sheng1,2, HONG Rong-tao1,2, WANG Ling-lan1
1. Fujian Provincial Center for Disease Control and Prevention, Fuzhou 350001, Fujian, China;
2. Public Health College of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, Fujian, China
Abstract
Objective To understand the incidence characteristics of recurrence with viruses causing hand foot and mouth disease (HFMD) and provide evidence for HFMD prevention and control. Methods The surveillance data of HFMD in Fujian province from 2010 to 2012 were analyzed by using SAS 9.0. Results A total of 209 733 HFMD cases were reported, in which 4192 were recurrence. The recurrence rate was 20.39‰. More recurrence occurred during the high incidence period, and in urban areas and in males. The intervals between the first infection and the second infection in 68.08% of the cases were less than 360 days. The major pathogen causing recurrence was EV71 (43/97), the recurrence had led to severe disease (19/4192), and the difference in case fatality between recurrence and the first infection had no statistical significance. Recurrence might caused by the same pathogen or by different pathogens. Conclusion The incidence of recurrence with viruses causing HFMD was underestimated in study. It is necessary to strengthen the surveillance of HFMD. Close attention should be paid to children aged <4 years who are more likely to be re-infected within 1 year after the first infection. When recurrence occurs, the prevention of severe disease should be considered.
Keywords:    hand foot and mouth disease   recurrence   epidemiology  

手足口病再次发病特征初探
谢忠杭1,2, 张莹珍1, 严延生1,2, 洪荣涛1,2, 王灵岚1
1. 福建省疾病预防控制中心 福建省人兽共患病研究重点实验室, 福建 福州 350001;
2. 福建医科大学公共卫生学院, 福建 福州 350001
摘要
目的 初步探讨手足口病的再次发病特征,为深入调研和制定防控策略提供依据。 方法 运用 SAS 9.0 软件分析福建省2010-2012年通过《疾病监测信息报告管理系统》报告的手足口病监测信息。 结果 共报告手足口病卡片209 733张,其中再次发病卡片4192张、再发率20.39‰。当地或当月疫情流行强度越强再次发病现象越多;城市、男性病例更易再次发病。再次发病时间在首次发病后1年内的占68.08％(2854/4192)。再次发病的病原主要是肠道病毒71型(EV71)毒株(43/97),再次发病后可进展为重症病例(19/4192),其病死率与非再次发病间的差异无统计学意义(Fisher确切概率法,P=0.41)。存在同一病原反复感染、不同病原交叉感染导致的多次发病现象。 结论 本研究总体低估了实际疫情中的再次发病现象,应进一步加强疫情监测;首次发病年龄在4岁以下者,在其首次发病后的1年内应谨防其再次发病;再次发病后仍需警惕其病情重症化情况。
关键词:    手足口病   再次发病   流行病学特征  

内容大纲
1 材料与方法
1.1 资料来源
1.2 诊断标准
1.3 卡片的分组、归类与定义
1.4 统计学分析
2 结果
2.1 卡片基本情况
2.2 地区分布
2.3 时间分布
2.4 人群分布
2.5 临床及病原学特征
3 讨论
　　手足口病(hand foot and mouth disease)是由肠道病毒引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童；患者和隐性感染者均为传染源，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播；大多数患者症状轻微，主要表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹；个别重症患儿病情进展快，可导致死亡 。现依据手足口病福建省2010 2012年监测信息，初步探讨其再次发病特征，为深入调研和制定防控策略提供依据。
1 材料与方法
1.1 资料来源
　　《疾病监测信息报告管理系统》中福建省2010 2012年的手足口病报告卡(以发病日期、现住址统计的已终审卡，包括临床诊断和实验室诊断病例，但不包括已删除卡或病原携带者)。
1.2 诊断标准
　　临床诊断和实验室诊断病例、普通和重症病例的诊断标准按照卫生部的《手足口病诊疗指南(2010年版)》[1]判定。
1.3 卡片的分组、归类与定义
　　根据报告卡信息对卡片进行分组，使各组内卡片的“患者姓名”、“性别”、“现住县区”信息均相同，且“联系电话”和/或“患儿家长姓名”相同，且组内各卡片间“发病日期”的间隔≥30 d；若卡片内的某项信息未填写，包括“无”、“不详”等情况，则在分组时认为该项信息在卡片间各不相同；记各组内卡片数为N，表示同一病例在2010 2012年间、发病间隔≥30天的发病次数。定义多次发病病例为在2010 2012年间发病次数超过1次、且不同次间的发病间隔≥30天的病例，则当N≥2时，即定义为多次发病病例的报告卡。简称多次发病病例的首次发病的卡片为“首发卡”、非首次发病的卡片为“再发卡”，则再发卡特征可用以反映多次发病病例在非首次发病时的再次发病特征。除再发卡以外的其他卡片，统归为“非再发卡”，用以反映在2010 2012年期间的发病病例数，并令2010 2012年期间再发率(‰)=该期间的再发卡片数÷该期间的非再发卡片数×1000‰，则“2010 2012年期间再发率”(以下简称“再发率”)可用以反映病例在2010 2012年间首次发病后的、在该期间的再次发病概率。
1.4 统计学分析
　　采用 SAS 9.0 软件进行数据统计分析：用χ2检验进行率/构成比的比较(必要时辅以Fisher确切概率法)，并用SAS软件包的Cochran-Armitage Test for Trend 进行趋势检验；检验水准P＜0.05为差异有统计学意义；偏态数值变量资料用中位数(M)及四分位数间距(25%分位数Q1、75%分位数Q3)描述。
2 结果
2.1 卡片基本情况
　　福建省2010 2012年共报告手足口病卡片209 733张。其中，再发卡4192张，再发率为20.39‰(4192/205 541)；分组后，组内卡片数N=2的共7924张，N=3的共336张，N=4的共8张。
在全部卡片中，“患儿家长姓名”信息填写的字符长度为6位、4位和8位，分别占85.78%、12.22%和0.23％，合计占98.23％；其他长度或未填写的占1.77％。“联系电话”信息填写的字符长度为11位(手机号等)、8位和7位(座机号等)的，分别占81.93%、5.92％和5.66％，合计占93.51％；其他长度或未填写的占6.49％。“工作单位”信息有填写的卡片占20.76％。“身份证号”信息有填写的卡片占1.07％。
在全部卡片中，“患者姓名”、“性别”、“现住县区”及“联系电话”均相同的、且组内卡片数≥2的有3821组，其中组内“患儿家长姓名”填写相同的占55.72％(2129/3821)；“患者姓名”、“性别”、“现住县区”及“患儿家长姓名”均相同的、且组内卡片数≥2的有3478组，其中组内“联系电话”填写相同的占61.33％(2133/3478)。
2.2 地区分布
　　再发卡的分设区市构成比，以福州最高(28.82％)，泉州(25.81％)、宁德(14.62％)次之，以莆田最低(1.81％)，总体随着全部报告卡的分设区市构成比的升高而升高(Z=56.40，P<0.001)。再发率， 以宁德最高(29.73‰)，福州(25.23‰)、平潭(23.35％)次之，以厦门最低(8.23％)；总体随着分设区市年均发病率的升高而升高(Z=16.18，P<0.001)，见表1。

表1 手足口病分设区市再次发病情况
Table 1 Administrative area specific incidence of recurrence with viruses causing HFMD in Fujian
现住址 再发卡 全部卡片
卡数 构成比/％ 年均发病率(/10万) 卡数 构成比/％ 年均发病率(/10万)
福州120828.8225.2349 08723.40246.82
泉州108225.8120.9252 79425.17215.87
宁德61314.6229.7321 23010.12240.81
漳州4039.6115.2826 77212.76184.27
龙岩3237.7121.1615 5907.43196.19
三明2034.8419.7110 5015.01136.44
南平1112.659.3312 0035.72146.02
平潭882.1023.353 8561.84346.76
厦门852.038.2310 4154.97108.69
莆田761.8110.317 4513.5580.63
不详00.000.00340.02-
福建省4192100.0020.39209 733100.00190.56


以卡片“现住址信息”含“街道”者计为城市病例、含“乡”或“镇”者计为农村病例、其他为不详病例，则再发卡中的城乡比为0.50 ∶ 1，与非再发卡中的城乡比0.44 ∶ 1间的差异有统计学意义(χ2=14.64，P<0.001)；农村病例的再发率为19.64‰(2752/140 140)，城市病例为22.31‰(1376/61 677)，不详病例为17.19‰(64/3724)，城乡间再发率差异有统计学意义(χ2=15.26，P<0.001)。
2.3 时间分布
　　再发卡的月份分布，以5月(16.63％)、6月(14.07％)和9月(11.35％)较高，合计占42.05％，总体与非再发卡基本一致，见图1。

图1 手足口病报告卡月份分布
Figure 1 Monthly distribution of reported HFMD cases
手足口病再次发病间隔天数

2.4  人群分布
　　再发卡的男女性别比为2.45 ∶ 1，显著高于非再发卡的1.77 ∶ 1(χ2=89.88，P<0.001)。男性的再发率为22.66‰(2977/131 380)，显著高于女性的16.38‰(1215/74 161，χ2=93.46，P<0.001)。
再次发病人群的首次发病年龄主要为0～3岁(占94.99％，3982/4192)，分别为1岁组占42.32％、2岁组占26.36％、0岁组占13.19％、3岁组占13.12％；再次发病年龄主要为1～4岁(占91.32％，3828/4192)，分别为2岁组占33.37％、3岁组占26.19％、1岁组占18.80％、4岁组占12.95％，见表2。

表2 手足口病分年龄组再次发病情况
Table 2 Age specific incidence of recurrence with viruses causing HFMD in Fujian
再次发病年龄组(岁) 首次发病年龄(岁) 合计
0~ 1~ 2~ 3~ 4~ 5~ 6~ 7~
0~3232
1~313475788
2~1649113241399
3~333175651831098
4~74917825851543
5~1419897018201
6~015111522458
7~3171494691173
合计553177411055501404613114192


  再次发病时间在首次发病后180天内的占30.13％(1263/4192)，在181～360天内的占37.95％(1591/4192)，在361～540天内的占19.25％(807/4192)，合计占87.33％，见图2。

图2 手足口病再次发病间隔天数
Figure 2 Intervals between the first infection and the second infection with viruses causing HFMD
手足口病再次发病间隔天数

发病月龄，在首发卡中为21(Q1=13，Q3=31)，再发卡中为33(Q1=24，Q3=75)，非再发卡中为25(Q1=16，Q3=39)。
2.5 临床及病原学特征
　　重症病例所占构成比，再发卡中为4.53‰(19/4192)，显著低于非再发卡中的9.13‰(1876/205 541，χ2=9.69，P=0.002)；再发卡中无死亡病例，非再发卡中死亡70例，但病死率、重症病例中的病死率在两者间的差异均无统计学意义(Fisher确切概率法，P值分别为0.41和1.00)。在实验室诊断病例中，EV71型毒株所占构成比再发卡中为44.33％(43/97)，显著低于非再发卡中的59.20％(5110/8632，χ2=8.77，P=0.003)；其他肠道病毒再发卡中占36.08％(35/97)，显著高于非再发卡中的19.91％(1719/8632，χ2=15.62，P<0.001)； 柯萨奇病毒A组16型(Cox A16)毒株所占构成比再发卡中与非再发卡中的差异无统计学意义；在重症病例的实验室诊断病例中，各型毒株所占构成比再发卡与非再发卡间差异均无统计学意义，见表3。

表3 手足口病临床及病原学特征
Table 3 Clinical and etiological characteristics of reported HFMD cases
卡片类型 普通病例 重症病例
卡数 实诊数(1) 毒株类型 卡数 实诊数(1) 毒株类型
Cox A16 EV71 其他 Cox A16 EV71 其他
再发卡 4 173861835331911182
非再发卡203 665738117354106154018761251681004179
  注：(1)实验室诊断病例的卡片数。

  在多次发病病例的报告卡中，同一病例先后发病均有病原检测结果的卡片共10组。其中，首次发病病原为EV71毒株的共4组，其再次发病的毒株为EV71、Cox A16各1组，其他肠道病毒2组；首次发病病原为其他肠道病毒的共5组，其再次发病的毒株为EV71 3组，Cox A16和其他肠道病毒各1组；另有1组的首次、再次发病病原均为Cox A16毒株。
3 讨论
　　由于患者和隐性感染者均为本病的传染源 ，隐性感染者难以鉴别和发现[2]，隐性感染比例大 ，肠道病毒在外环境中可长期存活[1]，社区存在无症状的EV71循环[7]；肠道病毒传染性强，传播途径复杂多样，传播速度快 ；感染前尚无疫苗 ，感染后尚无特效药 ，绝大多数患者可自愈 ，故对重点人群进行健康教育等干预措施，是当前疫情防控的重要着力点。手足口病高发于5岁以下幼儿 ，但大部分幼儿仅为隐性感染者、且可因隐性感染获得的免疫力而未曾或未再发病(显性、隐性感染均可获得特异性免疫力 )，故若把该人群均作为高危对象进行干预，可因数量庞大而削弱了干预力度。曾发病患儿的发病危险因素在其发病前后的短期内可能并未发生根本性改变，如家庭条件、卫生条件和卫生习惯等 ；某次发病后仅可获得对同血清型病毒比较牢固的免疫力而不同血清型间鲜有交叉免疫 ，即使是在EV71不同基因型间尚可能无交叉保护 ，这与本研究的分析结果相一致，提示调研手足口病的多次发病现象并把握其再次发病特征，将有利于增进有限防控资源的防控效果。
本研究总体低估了实际疫情中的多次发病现象。因为：(1)本研究定义多次发病病例为在2010 2012年间发病次数超过1次、且不同次间的发病间隔≥30天的病例，故不在该期间的发病现象均被当做未发病处理，在该期间内的发病间隔<30天的多次发病现象(手足口病起病急、普通病例多在发病1周内痊愈[1]，存在30天内多次发病的可能)均被当做仅发病1次处理。 (2) 因“身份证号”信息填写率仅为1.07％等，故本研究依据卡片的“患者姓名”、“性别”、“现住县区”信息均相同，且“联系电话”和/或“患儿家长姓名”相同，来判定卡片信息是否源自同一病例，使本研究仅筛出了部分的再发卡，尚有部分再发卡未能筛出、且被笼统地归为非再发卡。①手足口病发病以低龄儿童为主 ，而部分低龄幼儿在发病时尚未定名，故其姓名在多次发病间可能不同；② “现住县区”是填患者发病时的居住县区、非户籍所在县区[12]，故其在多次发病间可能不同； ③“联系电话”是填写患者联系方式的卡片“非必填”项目[12]，结合上述的同名、同性、同县区、同家长的卡片间的“联系电话”填写相同的仅占61.33％可见，该信息在多次发病间可能不同；④“患儿家长姓名”的填写信息可能与带领患儿前往诊疗时的幼儿监护/联系人有关，结合上述的同名、同性、同县区、同联系电话的卡片间的“患儿家长姓名”填写相同的仅占55.72％，该信息在多次发病间可能不同。 (3)本研究是基于被删除“重复报告信息”后的资料。当前网络直报系统在卡片管理时要求有关单位“每日对报告信息进行查重，对重复报告信息进行删除”[12]，且在“重复报告信息”判定时并未考虑发病日期是否不同，这可使大量再次发病现象被删除。 (4)其他影响因素：①由“患儿家长姓名”、“联系电话”信息相对准确填写(信息填写的字符长度相对符合客观实际)的构成比分别为98.23％、93.51％，可见卡片信息存在一定比例的错、漏填等，可导致存在误判现象；②手足口病存在大量隐性感染者 ，患者中大部分为轻症病例 ，绝大多数患者可自愈[2]，可能存在漏、误诊等现象； ③不同患者间可能存在的同名、同性、同县区且联系电话或家长姓名也相同的现象。
在存在低估偏倚的前提下，由上述分析结果可见：(1)当地或当月疫情流行强度越强时再次发病现象越多见。(2)城市、男性病例更易再次发病。(3) 重症病例所占构成比，再次发病病例显著低于非再次发病病例，可能与再次发病时年龄相对较大有关[7]，也可能与再次发病病例中的EV71毒株构成比总体显著较低有关 。(4)首次发病年龄在4岁以下者，在其首次发病后的1年内应谨防其再次发病。(5)EV71毒株仍是引起幼儿再次发病的主要病原，再次发病后仍可进展为重症病例，其病死率与非再次发病间的差异尚无统计学意义，提示再次发病后仍需警惕其病情重症化情况。(6)另外，应加强疫情监测和调研，包括建立手足口病专病管理系统，强化并规范信息报告，设立专病的重卡控制标准(如把发病日期纳入评价标准)，深入调研多次发病现象等。

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