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DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2013.10.009
Clinical characteristics of vaccine-associated paralytic poliomyelitis and risk factors in Xicheng district, Beijing, 2007-2011
WANG Hong-zeng1, ZHANG Zhu-jia-zi2
1. Xicheng District Centre for Disease Control and Prevention, Beijing, Beijing 100120, China;
2. Beijing Municipal Centre for Disease Control and Prevention, Beijing 100013, China
Abstract
Objective To understand the clinical characteristics of vaccine-associated paralytic poliomyelitis (VAPP) and related risk factors. Methods A questionnaire was designed for the survey of VAPP cases. Eleven cases of acute flaccid paralysis (AFP), from whom polio vaccine strains were isolated, were selected. The questionnaire survey was conducted among them. Results Nine VAPP cases were detected in the 11 AFP cases, in which 8 occurred after the first dose of oral poliovirus vaccine (OPV) immunization and 1 was caused by close contact with VAPP case. The male to female ratio of the cases was 8:1. Seven VAPP cases had other diseases, 4 had perianal abscess and all the 4 cases were related with OPV. Conclusion VAPP patients has typical acute flaccid paralysis, AFP monitoring system can detect VAPP cases. Some VAPP cases may have perianal abscess. To reduce and prevent VAPP, attention should be paid to perianal abscess. Interrogation and examination are necessary before giving OPV. OPV vaccination may be postponed for children with perianal abscess or inactivated poliovirus vaccine (IPV) can be given for them. Timely vaccination is necessary for the elimination of VAPP in contacts and immunization gap. In addition, it is still necessary to strengthen AFP surveillance management and standardize the diagnostic criteria of VAPP.
Keywords:    poliomyelitis   vaccine-associated paralytic poliomyelitis   oral poliovirus vaccine   inactivated poliovirus vaccine  

2007-2011年北京市西城区疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎临床特征及危险因素分析
王红增1, 张朱佳子2
1. 北京市西城区疾病预防控制中心, 北京 100120;
2. 北京市疾病预防控制中心, 北京 100013
摘要
目的 探究疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎(vaccine-associated paralytic poliomyelitis,VAPP) 的临床特征及危险因素。 方法 设计VAPP个案调查表,选择2007-2011年北京市西城区处理的11例粪便标本检出脊髓灰质炎疫苗病毒的急性弛缓性麻痹(acute flaccid paralysis,AFP)病例,通过查询医院住院病历,填写VAPP调查表。 结果 调查的11例AFP病例中,VAPP病例 9例,其中服苗者VAPP病例 8例,均为首次服苗发病,接触者病例1例。男女性别比为8:1。9例VAPP病例中有7例在入院前或住院过程中患有其他疾病,4例患有肛周脓肿,均为服苗者VAPP病例。 结论 VAPP病例具有典型的AFP症状,因此AFP监测系统可及时发现VAPP病例。服苗者VAPP病例中有部分病例患有肛周脓肿,为减少和避免VAPP的发生,应重视对肛周脓肿的问诊和查体,患有肛周脓肿的儿童可暂缓接种口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(oral poliovirus vaccine live,OPV)或接种脊髓灰质炎灭活疫苗(inactivated poliovirus vaccine, IPV)。对于服苗接触者VAPP病例,接种部门应及时为适龄儿童接种疫苗。此外,需继续加强AFP监测管理工作,完善并统一VAPP诊断标准及流程。
关键词:    脊髓灰质炎   疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎   口服脊髓灰质炎减毒活疫苗   脊髓灰质炎灭活疫苗  

内容大纲
1 材料与方法
1.1 资料来源
1.2 VAPP病例诊断标准
1.2.1 服苗者VAPP病例
1.2.2 服苗接触者VAPP病例
1.3 病毒分离与鉴定
1.4 数据分析
2 结果
2.1 监测结果
2.2 VAPP病例生长发育状况
2.3 VAPP病例流行病学特征
2.3.1 年龄、性别分布
2.3.2 时间分布
2.3.3 户籍分布
2.3.4 免疫史及发病时间间隔
2.3.5 就诊经过
2.4 VAPP病例的临床特征
2.4.1 发病经过
2.4.2 神经系统查体及临床诊断
2.4.3 神经系统检查
2.4.4 肛周脓肿
2.5 实验室检查
2.5.1 免疫功能检查
2.5.2 脊灰病毒分离
3 讨论
　　脊髓灰质炎(poliomyelitis，脊灰)曾是严重威胁儿童健康的急性肠道传染病，可致终身残疾。自1988年世界卫生大会通过了全球消灭脊灰决议后，随着口服脊灰减毒活疫苗(oral poliovirus vaccine live，OPV)接种率的提高，脊灰病例急剧下降，包括我国在内的一些国家和地区已无本土脊灰野病毒病例。实践证实OPV在控制和消灭脊灰工作中发挥了重要作用，但也带来了安全性方面的问题。随着OPV的广泛使用，疫苗相关麻痹型脊灰(vaccine-associated paralytic poliomyelitis，VAPP)越来越受到人们的关注 。
北京市西城区有北京儿童医院和北京大学第一医院等全国知名儿科医院，每年承担着大量急性弛缓性麻痹(acute flaccid paralysis，AFP)病例的报告、调查处理及采样等工作，其中也不乏VAPP病例。为探究VAPP 的临床特征及危险因素，本研究对2007 2011年通过AFP监测系统报告的VAPP病例开展调查分析，情况如下。
1 材料与方法
1.1 资料来源
　　2007 2011年 AFP 病例监测系统个案信息及VAPP病例的门诊及住院病历。
1.2 VAPP病例诊断标准[5]
1.2.1 服苗者VAPP病例
　　服用OPV后4~35天内发热，6~40天出现AFP，无感觉障碍，临床诊断符合脊灰。麻痹后未再服OPV，从粪便标本中分离到脊灰疫苗病毒，该病毒和原始疫苗病毒相比，VP1区基因序列变异<1%。
1.2.2 服苗接触者VAPP病例
　　与接种OPV者在其服苗后35天内有密切接触史，接触后6~60天出现AFP；或发病前40天未服过OPV，符合脊灰临床诊断。麻痹后未再服OPV， 从粪便标本中分离到脊灰疫苗病毒，该病毒和原始疫苗病毒相比，VP1区基因序列变异<1%。
1.3 病毒分离与鉴定
　　北京市疾病预防控制中心(CDC)脊灰实验室按照世界卫生组织(WHO)《脊髓灰质炎实验室手册》(第4版)[6]要求采用RD、L20B两种细胞进行病毒分离鉴定，脊灰病毒阳性分离物送国家脊灰实验室做核苷酸序列测定。
1.4 数据分析
　　采用EpiData 3.1软件进行数据录入，应用Excel 2003软件整理分析数据。
2 结果
2.1 监测结果
　　2007 2011年北京市西城区共调查处理AFP病例360例，其中333例采集了粪便标本，采集粪便标本660份，经实验室检测，11例病例(22份粪便标本)结果为脊灰疫苗病毒阳性，其余27例病例由于回原籍、失访等原因未采集粪便标本。根据《脊髓灰质炎诊断标准(WS 294 2008)》[5](脊灰诊断标准)，脊灰疫苗病毒阳性者中有9例符合VAPP诊断标准，其中8例为服苗者VAPP病例，1例为服苗接触者VAPP病例，2例病例由于临床特征不符合脊灰 [5]，临床诊断为格林巴利综合征，且无OPV免疫史，排除VAPP。
2.2 VAPP病例生长发育状况
　　9例VAPP病例中，8例病例曾住院治疗，有详细的住院病历资料，1例病例未曾住院，无病历资料。因此仅对8例住院病例进行描述，其中第一胎产(G1P1)3例，非第一胎产(>G2P2)5例，非第一胎产家庭中其他儿童(均为女孩)未曾出现AFP表现。病例母亲分娩年龄平均数和中位数均为30.5岁(24～39岁)，顺产4例，剖宫产4例。出生体重平均值和中位数分别为3.8 kg和4.0 kg(范围3.2～4.1 kg)。生后纯母乳喂养6例，母乳和奶粉混合喂养2例。1例病例(接触者VAPP)入院体重(1.2岁，体重7.5 kg，正常体重10.32 kg)明显落后于同龄正常儿童。
2.3 VAPP病例流行病学特征
2.3.1 年龄、性别分布
　　服苗者VAPP病例年龄最小的54天(1.8月龄)，最大的193天(6.4月龄)，平均107天(3.6月龄)，中位年龄94天(3.1月龄)。接触者VAPP病例1.2岁。男性8例，女性1例(为服苗接触者VAPP病例)。
2.3.2 时间分布
　　麻痹年份为2007、2009、2010和2011年各2例，2008年1例。麻痹月份分布为3月和12月各2例，2月、5月、8月(接触者VAPP病例)、9月和10月各1例。
2.3.3 户籍分布
　　病例户籍分布于我国3个省，河北省6例，河南省2例，山西省1例。农村户籍7例，城镇户籍2例。
2.3.4 免疫史及发病时间间隔
　　8例服苗者VAPP病例均为首次接种OPV后发病，发病后未再接种OPV， 服苗时年龄平均数和中位数分别为70日龄和69.5日龄(48～171日龄)。服苗至出现发热时间间隔平均数和中位数分别为14天和15天(7～18天)，服苗至出现麻痹症状时间间隔平均数和中位数分别为21天和22天(13～31天)，发热至出现麻痹时间间隔平均数和中位数分别为7天和6天(4～15天)。服苗接触者VAPP病例无OPV免疫史，且接触OPV时间不详。
2.3.5 就诊经过
　　病例麻痹至就诊时间间隔平均数和中位数分别为4天和2天(1～9天)。住院病例住院天数平均数和中位数分别为21天和19.5天(范围9～46天)。
2.4 VAPP病例的临床特征
2.4.1 发病经过
　　病例麻痹出现前均有发热(体温38～38.8 ℃)，其中2例病例的住院病历中明确记录热退时间，发热症状分别持续5天和6天，伴肛周脓肿4例，腹泻4例，咳嗽4例，肌内注射史2例，皮疹1例，见表1。
2.4.2 神经系统查体及临床诊断
　　均为急性起病，表现为瘫痪侧肢体肌张力减弱和腱反射减弱或消失的特点，且符合下运动神经元瘫痪的特点。其中单侧下肢瘫痪3例，双下肢瘫痪2例，四肢瘫痪2例，双下肢和单侧上肢瘫痪1例，一侧肢体瘫痪1例。瘫痪表现为双侧肢体肌力不对称，近端麻痹重于远端的特点。肌力最低0级，最高Ⅳ级。2例VAPP病例伴有腹肌麻痹。9例VAPP病例中，有1例伴有短暂的肢体感觉障碍，表现为入院当天针刺四肢无反应，第二日感觉障碍消失。9例病例巴氏征均为阴性，9例VAPP病例中有6例病例在入院前或住院过程中患有其他疾病，其中4例诊断为肛周脓肿，支气管炎2例，临床诊断为肝功能损伤、皮疹待查、腹泻病各1例(表1)。

表1 9例VAPP病例的临床特征
Table 1 Clinical characteristics of 9 VAPP cases
临床特征服苗者VAPP服苗接触者VAPP
病例数81
发热81
腹泻31
咳嗽31
肛周脓肿40
肌肉注射史20
皮疹10
神经系统查体
肌力0~ⅣⅡ
肌张力减弱81
腱反射减弱或消失81
瘫痪不对称81
腹壁反射阳性20
巴氏征阳性00
感觉障碍10
残留麻痹81


2.4.3 神经系统检查
　　7例VAPP病例进行了肌电图检查，表现为神经源性损伤。6例病例进行了核磁共振(MRI)检查， 5例病例MRI显示脊髓内可 见异常信号，其中4例病例可精确定位于脊髓前角。1例VAPP病例MRI结果未见异常，该病例只检查了颈胸段MRI，未行全脊髓平扫检查。
2.4.4 肛周脓肿
　　50%的服苗者VAPP病例伴有肛周脓肿，分别发现于出生后20、38、51和72天，且在接种疫苗时仍罹患此病，3例患儿在入院时肛周脓肿仍未痊愈。此外，本研究调查了2007 2011年间处理的全部267例非VAPP的AFP病例的住院病历，入院诊断及出院诊断均未发现肛周脓肿诊断。搜索辖区1所儿童医院2011年全部住院病例，0~岁组病例总数8346人，肛周脓肿病例16例(均为男性)，其中2例为VAPP。
2.5 实验室检查
2.5.1 免疫功能检查
　　7例病例进行了体液免疫和细胞免疫功能检查，检查项目包括体液免疫(IgM、IgG和IgA)和细胞免疫 、辅助性T细胞亚群(CD4)、抑制性T细胞亚群(CD8)、B淋巴细胞亚群(BC)和自然杀伤细胞(NK-C)，其中细胞免疫检查指标异常的有6例(85.7%)，体液免疫检查指标异常的有5例(71.4%)，体液免疫及细胞免疫检查指标同时异常的有4例(57.14%)。检查指标中低于参考值范围的有5个，CD4指标5例(71.4%)，NK-C指标4例(57.14%)，IgA指标3例(42.9%)，CD3指标2例(28.6%)，IgM指标1例(14.3%)，此外IgG指标2例高于正常值(28.6%)。7例病例中的4例病例临床诊断为细胞免疫功能低下，4例患有肛周脓肿病史的VAPP病例中，3例检查了细胞免疫功能，临床诊断细胞免疫功能低下，其主要表现为CD4和NK-C低于正常值，体液及细胞免疫检查结果见表2。体液免疫参考值范围参照北京大学医学出版社2003年7月第1版《儿科学》，细胞免疫参考值范围：CD3(55～82%)；CD4(42～51%)；CD8(12～28%)；BC(11～45%)；NK-C(7～40%)。

表2 7例VAPP病例的体液免疫和细胞免疫检查结果
Table 2 Results of humoral and cellular immunity detections of 7 VAPP cases
住院号年龄/岁IgMIgGIgA CD3/%CD4/%CD8/%BC/%NK-C/%
6282190.150.513.600.07↓69.052.019.025.07.0
556191(1)0.220.35↓3.400.07↓64.037.4↓25.024.67.8
557258(1)0.240.993.700.2759.844.612.535.21.8↓
6356500.330.423.610.10↓57.036.0↓20.033.010.0
479286(1)0.390.8915.10↑0.3146.1↓23.5↓18.840.5 5.5↓
5314370.530.674.040.3054.1↓27.0↓24.031.4 6.3↓
442056(2)1.162.0518.20↑0.4455.326.5↓24.136.9 6.5↓
  注：(1)患有肛周脓肿；(2)服苗接触者VAPP病例。

2.5.2 脊灰病毒分离
　　9例VAPP病例均分离出脊灰疫苗病毒，其中Ⅲ型病毒5例，Ⅱ型病毒2例，Ⅰ+Ⅱ型病毒和Ⅰ+Ⅲ型病毒各1例，病毒分型见表3。

表3 VAPP病例病毒分型
Table 3 Virus type of VAPP cases
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病例分类 病毒分类 总计
Ⅱ Ⅲ Ⅰ+Ⅱ Ⅰ+Ⅲ
服苗者VAPP15118
接触者VAPP10001
 合计25119


3 讨论
　　目前，全球已进入脊灰消除后期，脊灰野病毒对健康的威胁越来越小。随着OPV的大量使用，由其引发的VAPP成为人们关注的热点。本研究对2007 2011年西城区监测系统报告的AFP病例进行整理分析，设计VAPP调查表，摘抄住院病历信息，丰富了VAPP病例的临床信息，在一定程度上弥补了流行病学调查过程中信息不全、不准确的不足。
研究结果显示，生产方式、新生儿发育状况、喂养情况及母亲分娩年龄的调查并未发现异常。非第一胎产家庭中其他儿童并未发现AFP，可以排除发生VAPP与先天遗传有关。调查结果发现同一家庭生育2个以上儿童，均为男性发病，VAPP好发于男性的特点与国内的研究结果一致 ，调查结果还显示16例正常肛周脓肿患儿均为男性，是否性别、肛周脓肿和VAPP这三者之间存在某种关系，仍有待研究。流行病学特征显示：服苗者VAPP病例均发生在首次服苗后，发病年龄集中分布在2~6月龄，服苗者VAPP病例的年龄发病特点提示在AFP报告及调查处理环节中疾控人员要加强对小年龄段儿童流行病学特征的调查，如发现为首次服苗后发病，需及时采集粪便标本进行检测，同时收集详细就诊信息。相比之下，接触者VAPP病例为OPV零剂次，发病时年龄较服苗者VAPP病例大，这类人群的发病可能因为有OPV禁忌证，未能接种疫苗，由于长期患病或营养不良，表现为生长发育落后于正常儿童(体重明显落后于正常儿童)，机体抵抗力低，随着年龄增长接触外环境OPV病毒的机会增加，最终感染发病。因此，为避免服苗接触者VAPP病例的发生，需加强对这类儿童的关注度，因禁忌证未能接种OPV可以使用IPV进行替代，同时考虑一些家庭无力承担IPV较高的价格，必要时国家可以建立特殊人群的免疫预防保护机制，免费为特殊人群接种疫苗。
此外，考虑到VAPP的诊断需要充足的流行病学及临床证据，同时为了有助于VAPP病例的诊断及治疗，在疑似VAPP病例就诊过程中，推荐首选住院治疗。VAPP的诊断除需准确的问诊及神经系统查体外，还需完善肌电图、脊髓MRI、脑脊液和免疫功能等重要检查。该研究中，9例VAPP具有典型急性弛缓性麻痹症状，且均符合脊灰发病特征[5]，病前有发热，热退后表现为弛缓性麻痹，麻痹不对称，近端肌力重于远端的特点，服苗至发热和服苗至麻痹时间间隔也符合脊灰诊断标准，肌电图和脊髓MRI的结果也为VAPP的诊断提供了依据。
通过此次研究发现几点问题：(1)现行脊灰诊断标准适用问题。在AFP监测管理过程中，一些异地AFP病例病前有OPV免疫史，由于粪便检测结果阴性，地方直接排除VAPP诊断，有些地区甚至把责任推卸到北京，导致儿童家长来京上访事件。根据传染病属地化管理原则，这部分病例最终解释不归北京，过于依赖实验室结果导致这部分病例的管理混乱。北京市对于VAPP的诊断程序有一些借鉴作用，北京市根据粪便标本检测结果、流行病学调查资料和病例摘抄结果将疑似病例纳入北京市VAPP专家诊断小组进行讨论，最终确定VAPP诊断结果，专家诊断的过程及结果信息也能给儿童家长合理的解释。(2)研究结果未能转化为实际应用。对于肛周脓肿与VAPP潜在联系问题学界早有报道，且提示患有肛周脓肿可能是发生VAPP的危险指征 ，但此研究仍发现部分病例在接种疫苗时患有肛周脓肿，并未能引起接种医生的重视。(3)关于肛周脓肿和免疫功能低下/缺陷的联系。在免疫预防实践和AFP监测工作中，曾有肛周脓肿和免疫功能低下之间联系的报告。本研究中，患有肛周脓肿的VAPP病例细胞免疫功能检查结果均存在指标低于正常值的现象，且临床诊断为细胞免疫功能低下，有学者曾提出是否肛周脓肿和免疫功能低下存在某种联系[9]，但目前还没有足够的证据证明这种联系确定存在。临床上关于免疫功能低下的诊断需综合儿童生长发育、是否易患病和多次连续的免疫功能检查等信息，此研究中只有一次免疫功能检查结果，也仅能证明在发病期间病例免疫功能低下，当然也不排除由于医务人员主观上的错误认识，强化了其间的联系。
本研究存在一定局限性：(1)关于VAPP诊断： VAPP病例为属地化管理，本研究病例均来自外省，各省对于VAPP诊断均需经过省级专家诊断小组进行最后确诊，本研究采用的VAPP信息缺乏随访资料，也为VAPP确诊带来了一定的局限性。但本文中的9例VAPP病例均符合脊灰诊断标准，同时结合临床医生诊断经过会诊经过和出院情况，相关检查及实验室结果也支持VAPP诊断。因此，关于VAPP诊断的局限性也得到了一定的弥补。(2)关于VAPP病例发现：粪便检测发现脊灰疫苗病毒是确诊VAPP的重要依据，本文只对便标本中分离出病毒的AFP病例进行了整理分析，未分析未分离出病毒的病例，这也造成VAPP选择上的问题，但认为已选病例基本可以说明VAPP病例的部分特征，具有一定的代表性。(3)关于结果，本文属于现况研究，为了进一步证实VAPP发生的危险因素，还需开展病例对照等研究。
结论：现用OPV疫苗依然是安全可靠的，但VAPP风险不容忽视。为了尽可能降低VAPP的发生，应做到以下几点：(1)首次服苗风险最大，接种医生应认真查体及问诊，对于患有肛周脓肿及细胞免疫功能低下或缺陷的患儿，接种疫苗时应持谨慎态度，可暂缓接种或接种IPV。(2)为避免接触者VAPP病例的发生，应尽早为免疫空白的儿童接种疫苗，禁忌证者可接种IPV。同时为避免免疫空白儿童感染OPV，建议加强儿童肠道传染病健康知识的宣传。(3)国家应完善并统一VAPP诊断标准及程序，做好对各省VAPP诊断工作的监督及指导。各级疾控部门应加强AFP监测管理，特别需重视对小月龄AFP病例的调查处理工作。接种部门应加强对接种医生的培训，提高责任意识。各级医院临床医师需加强AFP报告意识，保证AFP监测敏感性。

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