疾病监测, 2014, 29(3): 243-246
DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2014.03.020
Progress in research on vaccine derived polio virus related polio case
CHEN Ming-wen, LI Wen
Yulin Center for Disease Prevention and Control, Yulin 537000, Guangxi, China
Abstract
Objective To understand the incidence of vaccine derived polio virus (VDPV) related polio and related factors and provide evidence for VDPV related polio prevention and control. Methods Literature review on oral polio vaccine (OPV) caused polio was conducted to understand the incidence of VDPV related polio, population distribution and virus types. Results Vaccine associated paralytic poliomyelitis cases have been reported in the world, which were mainly caused by polio virus typeⅡ and type Ⅰ. VDPV were the result of the gene mutation and genetic recombination of vaccine strain virus. Persons who are immune defect are prone to be affected by VDPV. Conclusion VDPV eradication is essential in the late stage of polio eradication. Some scholars have suggested to use inactivated polio vaccine (IPV) instead of OPV, or the combination of OPV and IPV.
Keywords:    oral polio vaccine   vaccine derived polio virus related polio case   gene mutation   genetic recombination  

疫苗衍生脊髓灰质炎病毒相关病例的研究进展
陈明文, 李文
玉林市疾病预防控制中心, 广西 玉林 537000
收稿日期：2013-10-8
作者简介：陈明文，女，广西壮族自治区玉林市人，副主任医师，主要从事免疫规划管理工作
通讯作者：陈明文，Tel：0775-2823937，Email：940810586@qq.com
摘要
目的 了解脊髓灰质炎（脊灰）疫苗衍生病毒 （VDPV）的发生情况和影响因素，探讨降低VDVP发生的有效措施。方法 对口服脊灰减毒活疫苗（OPV）引发的VDVP的分类、发生情况，病毒型别分布，人群分布，OPV免疫剂次与VDVP发生的关系进行综述。结果 全球已报告多起疫苗相关性脊灰事件，病毒型别主要为Ⅱ型，其次为Ⅰ型。VDVP的发生主要与疫苗株病毒的基因突变、重组有关。机体免疫缺陷者更易发生。结论 在消灭脊灰的后期，消除VDVP将成为消灭脊灰的重要工作内容，为此，有关学者建议停止使用OPV，改用脊灰灭活疫苗或两种疫苗相结合的序贯免疫程序。
关键词:    口服脊髓灰质炎病毒疫苗   疫苗衍生脊髓灰质炎病毒相关病例   基因突变   基因重组  

内容大纲
1 脊灰疫苗衍生病毒 (VDPV)相关病例的定义
2 VDPV的分类
2.1 cVDPV
2.2 免疫缺陷VDPV(iVDPV)
2.3 未分类VDPV(aVDPV)
3 VDPV相关病例的基本特征
3.1 人群分布特点
3.2 型别分布特点
3.3 地区分布特点
3.4 与OPV接种次数的关系
3.5 iVDPV病例
4 发生VDPV病例的原因
4.1 与疫苗本身性质有关
4.1.1 疫苗株病毒基因组突变
4.1.2 疫苗株病毒基因重组
4.2 与机体免疫缺陷有关
5 OPV疫苗衍生株的预防与控制策略
5.1 采用IPV与OPV联合免疫策略或IPV单独接种策略
5.2 机体免疫功能缺陷者不使用OPV
5.3 加强监测工作
　　多年来，口服脊髓灰质炎(脊灰)减毒活疫苗(OPV)作为儿童常规免疫的疫苗之一，为在全球范围内控制，乃至在地区范围内消灭脊灰发挥了重要的作用。1985年泛美卫生组织首先提出1990年在世界卫生组织(WHO)美洲区消灭脊灰的目标，1991年9月秘鲁报告了美洲区最后1例本土脊灰病例。1994年8月经国际消灭脊灰证实委员会证实并宣布美洲区实现了无脊灰目标。中国1994年报告最后1例本土脊灰野病毒病例，中国所在的WHO西太平洋区也于2000年10月29日在日本京都市召开会议，证实并宣布西太区实现了消灭脊灰的目标。2002年7月WHO欧洲区的51个国家和地区证实进入无脊灰状态。在全球消灭脊灰的过程中，OPV起着决定性的作用，但疫苗衍生脊灰病毒的发现，为维持无脊灰提出了新的挑战。
1 脊灰疫苗衍生病毒 (VDPV)相关病例的定义
　　VDPV是指机体接种OPV后，由于疫苗病毒是减毒活疫苗，其在体内复制过程中易发生碱基变异，与原始Sabin疫苗株病毒相比，VP1区全基因序列的差异介于1%～15%。如果发生≥2例相关的VDPV病例时，则称为VDPV循环(cVDPVs)病毒基因的变异，可导致神经毒力的回复，可引起受种者或受种接触者发病，出现脊灰症状，导致急性弛缓性麻痹(AFP)[1],此类患者则称为VDPV相关病例。
2 VDPV的分类[2]
2.1 cVDPV
　　见于OPV免疫覆盖率较低和卫生条件较差的地区，在人群中循环引起麻痹病例≥2例的VDPV。
2.2 免疫缺陷VDPV(iVDPV)
　　指分离于免疫缺陷者的VDPV，主要见于OPV免疫覆盖率较高的发达国家和地区。
2.3 未分类VDPV(aVDPV)
　　指分离于非免疫缺陷者，非AFP病例或无法归类到以上2种VDPV的单个VDPV。这些aVDPV的不断出现是源于脊灰病毒内在的遗传不稳定性。
3 VDPV相关病例的基本特征
3.1 人群分布特点
　　主要发生在以下3种人群中：(1)OPV受种者：全程接种者，未全程接种者均可；(2)与OPV受种者接触而未受种的人；(3)免疫缺陷个体。
3.2 型别分布特点
　　大量研究资料表明，VDPV病例主要由SabinⅡ型引起，Ⅱ型为优势病毒株，其次是Ⅰ型。自1988年首例报道至2010年，全球共报道474例cVDPVs，其中Ⅱ型388例，Ⅰ型78例，Ⅲ型8例[3]。在中国，张勇等[4]报道，1999 2002年从AFP病例中分离的脊灰病毒，Ⅱ型比Ⅰ型和Ⅲ型多，差异有统计学意义，是优势病毒株。其原因并不完全清楚，可能与Ⅱ型病毒有相当活跃的突变位点及在肠道内停留时间较长等有关。
3.3 地区分布特点
　　VDPV主要发生在中低收入国家，尤其是人群脊灰抗体水平低的地区。首起被发现的VDPV病例发生在位于拉丁美洲西印度群岛的海地[5]。通过AFP病例主动搜索，2000年7月至2001年9月，共发现21例确诊脊灰病例，从病例及其接触者中共分离到31株VDPV。此后，全球各地均有发生，菲律宾2001年共发生3例cVDPV[6]，马达加斯加岛2002年共发生5例cVDPV[7]，印度尼西亚2005年共发生46例cVDPVs，一直到近年，2009 2010年期间，印度共发生12例cVDPVs，埃塞俄比亚共发生6例cVDPVs[3]。2004年和2006年，我国在贵州省、广西壮族自治区分别发现3例和7例cVDPVs 。
3.4 与OPV接种次数的关系
　　绝大多数免疫系统正常的cVDPVs发病在4次服用OPV后。伊朗1995 2008年6例cVDPVs中，4例发生在4次服苗后，1例在2次服苗后，还有1例未服苗[10]。尼日利亚2005 2010年315例cVDPVs中，4次服苗后发病的占43%，1～2次服苗后发病的占37%，未服苗发病的占20%。但在2000 2005年台湾地区报道中，绝大多数cVDPVs发病在首次服苗后[11]。但需注意，合并有免疫缺陷等基础疾病的cVDPVs发病则较多在首次或2次服苗后，其原因尚不清楚。在2005年，西班牙报道1例免疫缺陷的患儿，发生在2次服苗后[12]。
3.5 iVDPV病例
　　iVDPV病例是指B细胞免疫缺陷者服用OPV后，体内长期存在、复制和排泄疫苗病毒，排泄的病毒与疫苗株相比，VP1区核苷酸差异>1%，并出现麻痹。截至2006年，全世界已有30例被证实的iVDPV病例[13]。
2005年安徽省发现中国首例iVDPV病例[14]。从2005年8月1日出现麻痹诊断为AFP到2007年3月12日，对其连续采集38份粪便标本进行检测。1～25份标本均分离到Ⅱ型和/或Ⅲ型VDPV，26～38份标本仍分离到Ⅱ型脊灰病毒，且病毒变异程度呈逐步增加趋势。该患儿因严重肺炎于2007年3月21日死亡，VDPV排泄时间长达20个月[15]。
4 发生VDPV病例的原因
4.1 与疫苗本身性质有关
4.1.1 疫苗株病毒基因组突变
　　OPV是1956年Sabin[16]研制成功的口服脊灰减毒活疫苗，通过组织培养传代和克隆筛选减毒等经典方法而得到，包括SabinⅠ、Ⅱ、Ⅲ型。OPV通过口服接种，与自然感染类似，可产生体液免疫应答和肠道黏膜免疫反应，从而使接种者产生脊灰抗体，降低病毒传播效率。OPV中SabinⅡ型减毒疫苗株常与VDPV有关，因为在SabinⅡ型中有些决定神经毒力的位点是突变位点，如Ⅱ型中的nt2909位点。近年来，国内外已有研究认为对Ⅱ型神经毒力的回复突变起关键作用的位点是：SabinⅡ型疫苗株的A-481(5c末端)和U-2909(VP3的第143位编码氨基酸为Ile)[17]，张勇等[4]研究发现，其中nt2909位点就是一突变热点。在他的研究对象中，Ⅱ型病毒中84.2%的毒株在nt2909这个位点都发生了突变，其中14株变化形式为T2909A，54株变化形式为T2909C，1株变化形式为T2909G。说明这个位点受的选择压力较大，很容易发生突变，同时也会带来一系列神经毒力等方面的回复，从而引起VDPV。是否存在其他各型的更多的突变热点，需要更多的实验研究证明。
4.1.2 疫苗株病毒基因重组
　　除上述基因突变外，OPV发生变异的另外一个重要的机制为脊灰疫苗株之间的基因重组。据我国对重组株的分析，既有自然界野病毒与疫苗病毒的重组，又有不同型别的疫苗株病毒的基因重组，比如Ⅰ/Ⅱ之间[12]，Ⅰ/Ⅲ型之间。值得注意的是，近年有报道提示，脊灰与其他肠道病毒之间也会出现基因重组，比如肠道病毒的C型[18]。大量研究资料表明，重组株多为SabinⅠ型和Ⅲ型之间的重组。2005年，马达加斯加发现的5例脊灰病毒株之间的重组均为Ⅱ型和Ⅲ型之间的重组。1997-1999年，贵州省、云南省AFP病例中发现的疫苗重组脊灰病毒(VRPV)，多为Ⅱ型和Ⅲ型的重组株[19]。2001 2008年，从中国9例AFP病例中及1名健康儿童中发现的重组株，均为Ⅱ型和Ⅲ型的重组株[20]。重组株的神经毒力通常高于疫苗株，且能在一定范围内传播，但是否高于突变株，还需要试验证明。
4.2 与机体免疫缺陷有关
　　免疫缺陷患者，尤其是B淋巴细胞免疫缺陷患者，接种OPV后，由于这些患儿机体不能产生足够的抗体反应，疫苗病毒可在体内长期存在，并多次复制，使得疫苗病毒更容易产生突变或重组。当排除的病毒VP1区核苷酸变异大于1%时，就引起了VDPV，称作免疫缺陷疫苗衍生脊灰病毒(iVDPV)。免疫缺陷者脊灰自然感染发病率和VDPV发病率均比正常人高，其发生率约为正常接种者的1万倍，且1岁内免疫缺陷患者是发生VDPV最危险的人群。在原发性免疫缺陷患者中，变异型免疫缺陷病(CVID)、低丙种球蛋白血症、X-连锁无丙种球蛋白血症(xLA)、重症联合免疫缺陷病(SCID)[5]更容易出现VDPV，因此，一般不主张服用OPV。这些患者接种或者接触了OPV后，不仅增加了发生VDPV相关病例的危险性，而且可延长或形成慢性病毒复制和排毒[21]，从而增加引起iVDPV循环的危险性。有研究证明，能够产生免疫力的接种疫苗者排毒时间一般约为4～8周，但B淋巴细胞免疫缺陷患者排毒时间可持续几年，偶尔可超过10年[22]。有文献报道，HIV感染患者对脊灰疫苗病毒Ⅱ、Ⅲ型完全不能产生抗体反应[23]，同样应尽可能避免接种或接触OPV。在阻断脊灰野病毒传播之后，从理论上讲脊灰病毒持续排毒的人群可将其传播给接触者和一般人群，当人群免疫力低下时，或在某些OPV覆盖率低下的地区，将有可能引起iVDPV在人群中的广泛循环，甚至引起由iVDPV造成的脊灰暴发。
5 OPV疫苗衍生株的预防与控制策略
5.1 采用IPV与OPV联合免疫策略或IPV单独接种策略
　　在80%～90%的受种者中，OPV和IPV都能安全有效的诱导出针对麻痹型脊灰的长期保护力，而OPV有发生cVDPVs和iVDPV的风险。所以不少无脊灰流行的发达国家，已停止使用相对便宜的OPV，改用IPV与OPV联合免疫策略或单用IPV策略来减少cVDPVs的发生率。如美国从1997年开始实行“顺序接种程序”，即2、4月龄各接种1剂IPV，18 24月龄和4 6岁时再服2次OPV，认为可使cVDPVs减少50%以上[24]。2000年又进一步提出美国儿童脊灰疫苗常规免疫应全部使用IPV，而OPV只在某些特殊情况下使用，而后美国至今再无VDPV相关病例的报道[25]。近年来，德国、韩国也相继提出与美国相同的常规免疫策略[26]。至2007年已有32个国家完全使用IPV，11个国家使用IPV与OPV相结合的序贯程序。IPV在发达国家和发展中国家的使用效果是完全肯定的。WHO在2010年时建议：发生WVP输入或传播风险为“高等”或“中等”的国家采用OPV接种(包括出生时立即接种)。只有在WPV输入或传播风险最低的国家，才可以考虑以单独接种IPV来代替单独接种OPV(或IPV-OPV序贯接种)。
5.2 机体免疫功能缺陷者不使用OPV
　　至2006年，全世界已有30例被证实的iVDPV病例[13]，IPV是唯一对免疫缺陷推荐使用的疫苗[27]。
5.3 加强监测工作
　　监测应从4个方面进行：①脊灰疫苗质量监测，及时发现OPV的基因变异；②加强流行病学监测，及时发现急性弛缓性麻痹病例，并从中搜索出VDPV患者；③加强脊灰病毒的分离培养和分子生物学的分析，以期更全面、准确掌握脊灰疫苗衍生病毒的发生发展及分布情况；④加大外环境中脊灰疫苗衍生病毒的监测，以探讨其是否有大范围传播的潜能。
　　全球消灭脊灰的工作已取得了举世瞩目的成就，尽管我国已证实消灭了脊灰，但是，要防止野病毒的输入和有效识别可能存在的VDPV病例，是当前AFP监测工作面临的新课题。因此，要进一步提高AFP监测系统的敏感性，及时发现存在的VDPV病例，采用IPV与OPV联合免疫策略或IPV单独接种策略，可以降低疫苗衍生脊灰病例的发生。

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