State Key Laboratory for Communicable Disease Prevention and Control, Institute for Communicable Disease Prevention and Control, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China

Many new Helicobacter species have been detected from animals or poultry since the discovery of Helicobacter pylori from the human gastric mucosa, many of them are identified to be pathogenic to animals or human, others are potential pathogenic or unclear. This paper summarizes the biological characteristics of Helicobacter, the new Helicobacter species detected in recent years and their pathogenicity to provide reference for the prevention and control of the diseases caused by Helicobacter spp.

Keywords:    Helicobacter spp.   pathogenicity   research  

中国疾病预防控制中心传染病预防控制所, 北京 102206

收稿日期：2014-1-4

基金项目：国家自然科学基金（No.81290340）

通讯作者：徐建国，Tel：010-58900749，Email：xujianguo@icdc.cn

自幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）发现以来，许多新螺杆菌属成员陆续从动物及禽类等体内分离到。其中，有的对人或动物有明确的致病性，有的致病性尚不明确或有潜在的致病性。本研究主要对螺杆菌生物学特性、近年来国内外科研人员新发现的主要螺杆菌及其致病性等作一综述。旨在为防治和研究螺杆菌疾病提供参考和支持。

关键词:    螺杆菌   致病性   研究  

1 生物学特性

2 近年来新发现的主要螺杆菌

2.1 肝螺杆菌(H. hepaticus)

2.2 胆汁螺杆菌(H. bilis)

2.3 幼禽螺杆菌(H. pullorum)、帕美特螺杆菌(H. pametensis)和加拿大螺杆菌(H. canadensis)

2.4 同性恋螺杆菌(H. cinaedi)

2.5 毕氏螺杆菌(H. bizzozeronii)

2.6 犬螺杆菌(H. canis)

2.7 猫胃螺杆菌(H. felis)和海尔曼螺杆菌(H. helimannii)

2.8 旱獭螺杆菌(H. marmot)

2.9 温哈门螺杆菌(H. winhamensis)

2.10 H. ganmani与H. rodentium

2.11 猪胃螺杆菌(H. suis)

3 螺杆菌致病性

4 螺杆菌致病机制

4.1 侵袭黏附力

4.2 对机体直接损伤

4.3 免疫损伤

5 免疫损伤

1982年澳大利亚学者Marshall和Warren^[1]从慢性胃炎和消化性溃疡病患者胃黏膜组织上首次分离出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，论文在《柳叶刀》发表。从此人们对慢性胃炎、消化性溃疡等胃肠道疾病的病因学和治疗学的认识发生了革命性的变化。幽门螺杆菌的发现是医学史上的一件大事。也是胃肠病学研究中的一个里程碑。幽门螺杆菌的发现激起了医学科研人员对螺杆菌属的浓厚科研兴趣^[2]，在以后的20 多年里，随着人们对螺杆菌属广泛关注，国外科研人员在多种动物体内发现螺杆菌属其他成员。到目前为止包括已有30余种正式命名及若干有待规范命名的螺杆菌新种被发现。螺杆菌属是一个新的菌属，它们的生物学特征、致病潜能及其与人类疾病的关系引起了研究者的广泛兴趣和关注。本研究主要对幽门螺杆菌外的其他螺杆菌及其致病性作一综述。

螺杆菌属(Helicobacter spp.)隶属于细菌域，变形菌门，ε-变形菌纲，弯曲菌目，螺杆菌科。目前属内有30多个种，常见的种主要有幽门螺杆菌(H. pylori)、毕氏螺杆菌(H. bizzozeronii)、犬螺杆菌(H. canis)、加拿大螺杆菌(H. canadensis)、同性恋螺杆菌(H. cinaedi)、芬纳尔螺杆菌(H. fennelliae)、幼禽螺杆菌(H. pullorum)、温哈门螺杆菌(H. winghamensis)、猫胃螺杆菌(H. felis)等。其中与人类感染有关的主要有毕氏螺杆菌、犬螺杆菌、加拿大螺杆菌、同性恋螺杆菌、幽门螺杆菌、猫胃螺杆菌等，其中以幽门螺杆菌最为常见。

螺杆菌属细菌为革兰阴性菌, 生长缓慢,营养要求苛刻。须在微需氧或厌氧、35~42 ℃、富含马(羊)血的培养基上方可生长。微需氧环境通常指气体N₂:O₂:CO₂为85:5:10，是弯曲杆菌和幽门螺杆菌的最佳生长环境。近年来陆续发现的许多螺杆菌属的新种，如H. bilis, H. hepaticus, H. muridarum, H. marmotae等，在O₂浓度高于5%生长不佳或基本不生长^[3]。而在CO₂:H₂:N₂ 为5:5:90 或10:10:80的混合气中生长良好。3~7天后，可在培养基表面沿接种线出现无色或灰色半透明、延续状的黏性薄膜层，无明显菌落。电镜下螺杆菌呈螺旋形弯曲状、“S”形或海鸥形，菌群呈鱼群状。菌体大小在(0.2~1.2)×(1.5~10.0) μm，不同种类的螺杆菌其菌毛种类和数量各不相同，大多数螺杆菌在菌体两端具有多根单极鞘内鞭毛，而幽门螺杆菌一端多根带鞘套鞭毛；螺杆菌生化反应不活泼，目前国内外尚未有商品化的螺杆菌鉴定试剂条或试剂盒。但螺杆菌属生化特征明确，种内的鉴定主要依靠氧化酶、过氧化氢酶、尿素酶、碱性磷酸酶等几个经典的生化试验，结合分离培养出的菌株的生长特征和对抗生素的敏感性即可鉴定到种或亚种^[4-5]。当然也可以采用分子生物学方法对其分类、分型或鉴定。螺杆菌属细菌生化特征见表1^[6]。

表1 螺杆菌属细菌的生化特性
Table 1 Biochemical characteristics of Helicobacter spp.

菌名	触酶	硝酸盐 还原	碱性磷 酸酶	尿素酶	醋酸 吲哚酚	r-谷氨酰 转肽酶	生长条件		耐药性
							42 ℃	1%甘氨酸	萘啶酸	头孢噻吩
毕氏螺杆菌	+	+	+	+	+	+	+	-		R	S
犬螺杆菌	-	-	+	-	+	+	+	-		S	I
加拿大螺杆菌	+	+/-	-	-	+	-	+	+		R	R
同性恋螺杆菌	+	+	-	-	-	-	-	+		S	I
芬纳尔螺杆菌	+	-	+	-	+	-	-	+		S	S
幼禽螺杆菌	+	+	-	-	-	ND	+	-		R	S
幽门螺杆菌	+	-	+	+	-	+	-	-		R	S
温哈门螺杆菌	+	-	-	-	-	ND	-	+		R	R
猎豹螺杆菌	+	-	+	-	+	+	-	-		R	S
H. aurati	+	-	-	+	+	+	+	-		S	R
胆汁螺杆菌	+	+	-	+	-	+	+	+		R	R
H. cetorum	+	-	-	+	-	+	+	ND		I	S
胆囊螺杆菌	+	+	+	-	-	-	+	+		I	R
猫螺杆菌	+	+	-	+	-	+	+	-		R	S
H. ganmani	+	+	-	-	-	ND	-	-		R	S
肝螺杆菌	+	+	+	+	+	-	-	+		R	R
旱獭螺杆菌	+	-	+	+	-	-	+	+		R	R
H. mastomyrinus	+	+	-	+	-	-	+	+		R	R
H. mesocricetorum	+	-	+	-	ND	-	+	-		S	R
鼷鼠螺杆菌	+	-	+	+	+	+	-	-		R	R
鼬鼠螺杆菌	+	+	+	+	+	+	+	-		S	R
帕美特螺杆菌	+	+	+	-	-	-	+	+		S	S
H. rodentium	+	+	-	-	-	-	+	+		R	R
扎氏螺杆菌	+	+	+	+	+	+	-	ND		R	S
H. typhlonius	+	+	-	-	-	-	+	+		S	R
龋齿螺杆菌	+	+	-	+	-	+	+	ND		R	R

  注：+：阳性，-：阴性，ND：未检测，R：耐药，S：敏感；I：中敏。

1992 年秋,美国生理学家们在Frederick 癌症研究和发展中心发现在长期毒性试验研究中作为对照组并无菌饲养的A/J Cr 小鼠发生原因不明的肝炎和肝肿瘤。科学家们随即对小鼠生活环境及饮食和水源进行调查研究，结果并未发现致癌物。后在小鼠肝组织病理切片中发现一种呈螺旋杆状的病原菌。Fox 和Wang^[7]首次从患肝炎及肝肿瘤的A/J Cr 小鼠的肝组织和肠黏膜中将该螺旋杆菌分离培养成功，经电镜形态观察、生化性状鉴定、基因测序，证实其是一种新型螺杆菌。1994 年将其命名为肝螺杆菌(H. hepaticus)。现已知，肝螺杆菌可引起慢性活动性肝炎、肝癌、乳腺癌、盲肠炎、结肠炎等多种疾病^[8-9]。

最初从患有慢性胃炎的老龄鼠类中分离出来，胆汁螺杆菌在37 ℃和42 ℃均能生长，氧化酶、尿素酶及触媒均为阳性，对胆汁的耐受最高可达20%。胆汁螺杆菌宿主广泛，已在犬、猫和腹泻患者中分离出来，胆汁螺杆菌自然感染与各种肠炎疾病的发生相关, 经胃管接种严重联合免疫缺陷小鼠(severe combined immunodefieieney, SCID)后可观察到增殖性盲肠炎、盲肠黏膜增生、结肠远端有慢性炎症及轻微的黏膜增生^[10]； 胆汁螺杆菌与老龄动物慢性胃炎的产生相关，啮齿类螺杆菌和胆汁螺杆菌共同感染SCID小鼠群可观察到严重腹泻^[11]。

H. pametensis和幼禽螺杆菌两种螺杆菌均感染鸟类和哺乳动物^[12]。帕美特螺杆菌最初从帕美特河流的野鸟和家养猪的粪便中分离成功、最初的6株帕美特螺杆菌分别分离自帕美特河流的海鸥、燕鸥和家养生猪^[13]。当时还未正式命名为帕美特螺杆菌， 而是临时称为螺杆菌属鸟-B和鸟-C。幼禽螺杆菌最初从患有肝炎的蛋鸡的肝脏和胃肠炎患者的粪便中分离成功^[14]。目前是公认的人和禽类共患螺杆菌。幼禽螺杆菌和帕美特螺杆菌脲酶均为阴性，在42 ℃和37 ℃均生长。两者的区别在于帕美特螺杆菌的鞭毛上有鞘膜而幼禽螺杆菌却没有。另外幼禽螺杆菌不能在添加多粘菌素B的螺杆菌选择培养基中生长，但却能在添加头孢噻吩、万古霉素及两性霉素B的血平板中生长。最近研究者从加拿大腹泻患者粪便中分离出4株螺杆菌，最初鉴定为帕美特螺杆菌，但后来经16S rRNA序列分析证明为一种新型螺杆菌，并正式命名为H. canadensis，即加拿大螺杆菌^[15]。该螺杆菌是否有禽类自然宿主有待进一步研究。

1985年Totten等首次从同性恋直肠拭子分离出弯曲样细菌，后证实为螺杆菌并正式命名为H. cinaedi^[11-16]。Fox和Wang^[7]从患肠炎、肝炎的猕猴结肠及肝脏中分离出同性恋螺杆菌，Tee等^[17]在急性腹泻患者粪便中分离出该菌。Uckay等^[18]新近报道1名接受化疗的淋巴瘤患者多次出现同性恋螺杆菌菌血症的病例。同性恋螺杆菌的自然宿主是仓鼠和猕猴。人与带菌的仓鼠和猕猴接触可能是该菌的传播途径。Rimbara等^[19]曾给幼猕猴口服同性恋螺杆菌菌液，3~7 天后幼猴出现水样稀便及菌血症，并在感染3周后在粪便中培养出了感染菌。研究证实同性恋螺杆菌是一种低致病性菌，在酗酒、肿瘤、糖尿病、原发免疫缺陷病例，如x连锁无球蛋白血(症)、低丙种球蛋白血(症)、HIV感染者等免疫力低下的易感人群中菌血症多见报道^[20]，患者还伴蜂窝组织炎、关节炎、肺炎、脑(脊)膜炎等症状。

该螺杆菌是由Hnninen等^[20]从犬的胃黏膜首次分离成功，后被证实为螺杆菌并命名为毕氏螺杆菌，该菌在脑心琼脂上生长好于布氏琼脂，在脑心琼脂上生长5~7天形成肉眼可见菌膜^[21]。毕氏螺杆菌是目前已知螺杆菌属中最大的螺杆菌，平均长度在5~10 μm，宽度在0.3 μm，经16S rRNA比对，该螺杆菌与猫胃螺杆菌同源性较近约在99%。

该微生物首先在健康和腹泻的犬粪便中分离到，该菌的显微形态与H. hepaticus较相似，但该菌尿素酶阴性，在37 ℃和42 ℃均生长，与H. hapeticus生物学特性不符。经16S rDNA Southern杂交证实，与其他螺杆菌差异较大，后正式命名为H. canis。该菌相继被国外学者从1名伴有胃肠炎患儿粪便中和患有肝炎婴儿的肝脏标本中分离出来。接着犬螺杆菌被国外学者分别从健康猫或腹泻猫的粪便中分离培养成功。该菌是否为人、犬、猫腹泻的病原体和肝炎等的病原体，尚需进一步研究证实。

1988年Lee等^[22]首次报道从猫的胃黏膜上成功培养出一种螺旋杆菌，继而在犬的胃黏膜也分到了同样的细菌，并统一命名为猫胃螺杆菌^[23-24]；海尔曼螺杆菌^[25]，1989年首次从慢性胃炎患者身上分离成功，该菌有3～12个紧密的螺旋，与Hp极易区别。猫胃螺杆菌能引起猫胃部淋巴滤泡增生，轻度胃炎，血清转变等。用猫胃螺杆菌持续感染小鼠，能引起正常猫胃的癌变^[26]，因此，猫胃螺杆菌现在已广泛应用于构建幽门螺杆菌胃部动物模型。

2002年美国科学家Beisele等^[27]从旱獭的肝脏及猫的肠道中分离出该螺杆菌。该菌在37 ℃及42 ℃均能生长，但25 ℃不能生长，氧化酶、尿素酶、触酶均为阳性。37 ℃脑心琼脂培养5~7天形成明显菌膜，电镜下平均长度在1.5 μm，宽0.2 μm。据Fox等^[28]的研究，旱獭螺杆菌与旱獭肝癌的形成有关。

温哈门螺杆菌是从腹泻、呕吐等胃肠炎症的人粪便中分离出来^[29]，该菌与加拿大螺杆菌镜下形态相似，但温哈门螺杆菌不能在42 ℃环境生长，而加拿大螺杆菌却生长良好。

两者亲缘性很相近，均是从正常的鼠粪便中分离培养出来。但H.ganmani是从严格厌氧环境中培养成功的。二者尿素酶均阴性，电镜下观察细菌有活动性，弯曲螺旋，菌群呈“海鸥”形，两极单根无鞘鞭毛，无胞质纤维。

Mendes等^[30]1990年应用透射电镜技术首次发现猪胃窦凹陷部位存在螺旋样菌，并命名为猪胃螺旋菌(H. suis)。Roosendaal等^[31]对122 头屠宰猪中的胃窦部和食管部112 份样本螺杆菌培养，均未成功。直到2008 年才取得突破。Baele等^[32]2008年首次成功从猪胃炎和胃食道部溃疡部位分离3株猪螺杆菌(HS1、HS2和HS3)。菌体呈多至6 个紧密盘绕螺旋样，长约2.3～6.7 μm、宽约0.9～1.2 μm，无周质纤毛。通过菌体两端的4～10根有鞘鞭毛丛的作用而具极强的运动性，鞭毛末端饨状部分呈球节状，大于鞭毛体平均直径2倍。近年来大量研究证实^[33]，猪螺杆菌与猪胃食管及胃部炎症等有强相关性，但具体的作用机制尚需进一步研究。

幽门螺旋杆菌(H. pylori)是引起人胃肠道疾病，如消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌等的病原体^[34]。此外，还有5种螺杆菌与人和动物的胃、肠、肝、胆疾病有关。据文献报道^[35]，1994年分离发现的肝螺杆菌是某些品系小鼠慢性肝炎、肝硬化、肝癌及炎症性肠病的病原因子之一，尤其是给健康小鼠胃内灌注肝螺杆菌悬液，可成功复制出动物慢性肝炎和肝癌模型。迄今已成为研究螺杆菌与肝病的最佳模型。研究发现小鼠感染肝螺杆菌后，其肝癌发生与周期素D1(cyclin D1)过表达引起的肝细胞异常增殖有关^[36]。用蛋白印迹法和免疫组化法检测肝螺杆菌感染A/JCr 鼠肝病变的不同阶段，包括非瘤组织、癌前病变肝组织和肝脏肿瘤组织以及年龄相关对照的表皮生长因子EGF (Epidermal Growth Factor)，转化生长因子-α(TGF-α)，cyclin D1，CDK4 和C-Myc，结果显示这些生长因子、细胞周期蛋白、转录因子等在肿瘤的各个不同阶段都不同程度的增高。提示这些因子的共同作用可能在肝螺杆菌诱发肝脏肿瘤过程中起重要作用^[37]。

螺杆菌感染与人肝肠胆管等疾病有关^[38]，H.cholecystus 与仓鼠的胰腺炎和胆管炎发生可能有关^[39]。 犬螺杆菌是从患腹泻的犬和患有胃肠炎的人粪便中分离的，但后来从正常猫的粪便中也分离出犬螺杆菌，因而其病因学意义有待阐明^[40]。智利人慢性胆囊炎的胆囊黏膜与胆汁中有螺杆菌16S rRNA 存在，测序证明为胆汁螺杆菌、幼禽螺杆菌及Helicobacter sp. flexispira^[41]。

大多数新螺杆菌属成员都是先在动物及禽类等体内分离出来的，已发现多种螺杆菌能够定植在动物的肝脏、胃黏膜、下肠道，如H. hepaticus、胆汁螺杆菌、H. cinaedi、犬螺杆菌、H. feilis及H. pullorum等引起肝炎，胃炎与肠炎等。动物实验还发现肠道螺杆菌能够进入血液，易位至肝脏引起炎症和肿瘤，这在免疫力低下机体内更为常见。螺杆菌是一个新的菌属，除幽门螺杆菌外的其他螺杆菌致病性的研究较少，近来国际上非常重视对其他螺杆菌及其致病性的研究。

螺杆菌毒力因子包括菌毛、鞭毛、尿素酶及其分泌的毒力因子, 通过影响组织的趋向性及宿主免疫应答, 导致直接损伤和免疫损伤。另外, 宿主因素等对疾病发生亦有很大影响。

螺杆菌的鞭毛使其易于穿过消化道上皮细胞的黏液层, 进而黏附于上皮细胞表面, 通过内化作用穿过黏膜上皮侵入基底层进入血液循环进而扩散。通过菌毛及一些非菌毛黏附素黏附于上皮细胞表面。

细胞毒素及细胞因子、活性氧代谢物、尿素酶等毒力因子可直接损伤胃肠道黏膜。螺杆菌可活化还原性辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶, 促进O₂ 与NADPH 反应产生过氧化氢、超氧化基团等活性氧代谢物, 进而在酶作用下产生氧自由基最终引起宿主细胞膜的氧化损害；尿素酶阳性螺杆菌能通过分解尿素, 产生大量氨直接毒害器官黏膜或激活中性粒细胞和炎症细胞因子引起炎症反应^[42]；Kawasaki 等^[43]发现, 内毒素对噬细胞及黏膜细胞具强激活作用, 产生肿瘤坏死因等引起机体损伤。

研究发现^[44],小鼠混合感染啮齿类螺杆菌和肝螺杆菌比单独感染肝螺杆菌易产生更严重的黏膜免疫应答, 最明显的标志就是产生更多的白介素-10、炎性蛋白-10和干扰素-C等细胞因子，直接作用于机体, 引起损伤^[45]。

幽门螺杆菌发现以来，螺杆菌与人和动物胃肠道细菌致病性的研究一直是研究的热点之一。国外已有学者在对幽门螺杆菌外的其他螺杆菌的致病性做了一些研究工作。由于螺杆菌属的特殊结构，现已发现多种人和动物的肠道微环境中定植着许多已知和未知的螺杆菌。肝肠螺杆菌的自然宿主大多是动物，许多暴发的人类感染性疾病都是由动物带菌感染传播。因此，随着研究报道螺杆菌种类的增多，螺杆菌的感染已引起人们的关注, 各国在病原微生物学特性、致病性、检测方法等方面进行了较为广泛的研究。但由于该细菌独特的微生物学特性,致使在隐性感染的检测方法上仍有不足,加上螺杆菌生长环境特殊,营养要求高,常规的粪便分离培养方法很难分离出来,因此需设计出更加成熟简便的培养方法,更灵敏的分子生物学和血清学检测方法等加强对螺杆菌的检测和监测。利用其与人类相关疾病相似的特性,通过致病性的进一步研究,建立相关疾病动物模型,应用于人类疾病的研究。

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