目前，国内外采用疫苗预防肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS) 仍是最经济最有效的防控策略之一，该领域的研究重心为单价或双价灭活HFRS疫苗免疫学和流行病学效果方面，及时科学把握人群中HFRS疫苗的抗体水平，对降低HFRS发病有决定意义^{[1, 2]}。为进一步准确了解咸阳市居民HFRS疫苗的免疫效果，及时完善该市HFRS的预防措施和策略，咸阳市疾病预防控制中心(CDC)于2009-2013年以部分县(区)为研究现场，实施了《国家扩大免疫HFRS疫苗效果评价项目》，旨在对基础免疫、加强免疫效果进行评价和监测，为制定切实可行的预防控制措施提供科学依据。 1 材料与方法 1.1 研究现场

根据《陕西省2011年流行性出血热疫苗免疫接种和考评方案》(陕疾控病研发〔2011〕81号)，选择武功县、兴平市、泾阳县、乾县为项目县。 1.2 研究对象

在陕西省CDC的统一安排下，采用单纯随机抽样的原则抽取项目县后，再按照随机抽样的原则在每个项目县抽取1个村庄，每村再随机抽取25例0~60岁的研究对象(禁忌证除外)，共抽取研究对象100例。 1.3 研究期限

项目县的干预工作自2011年1月起，到2013年12月底结束。 1.4 人血液样品采集及检测

本研究分别于2011年6月13日、2011年6月27日、2012年3月2日、2013年5月12日采集4次血液标本，并检测出血热抗体水平，追踪随访≥2年。每次检测前各采集静脉血3～5 ml，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IgG抗体，几何抗体平均滴度(GMT)> 1 : 100有诊断参考意义。 1.5 质量控制措施

为确保研究结果的可靠性，本研究采取了如下具体技术措施：严格按照免疫程序，全程规范接种，有禁忌证者严禁接种，不得使用过期疫苗;抓好疫点灭鼠工作，控制和消灭传染源;开展健康教育，提高群众防病知识水平;加大监测力度，提高监测质量;对患者的血、尿及其污染物和宿主动物的尸体等及时进行消毒，防止污染环境，避免疫情扩散;其他监测方法按中国CDC《全国肾综合征出血热监测方案(报送稿)》(2005)有关监测要求进行。 1.6 统计学方法

所得数据应用SPSS 20.0软件进行统计学处理，计量资料采用几何均数(G)表示，两独立样本比较采用t检验、方差不齐时采用t′检验，多组比较采用方差分析， 若有必要，对原始数据进行自然对数转换，方差分析针对抗体水平对数转换后的新变量进行操作；计数资料采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 基本情况

本次共调查了4个村，每村随机选取25名，共抽取研究对象100名，由于血样不合格等原因剔除6名，最终成功随访监测94名，失访率为6.00%。本次监测的94名研究对象中，男性25名，女性69名；年龄19～62岁，平均(48.94±10.74)岁。 2.2 不同性别出血热抗体阳性率比较

经χ²检验，接种前、基础免疫后、加强接种后、加强接种1年后，男女两性出血热抗体阳性率差异均无统计学意义(χ²=1.514，P=0.219; χ²=0.846，P=0.358; χ²=1.528，P=0.216; χ²=0.088，P=0.766)，见表 1。

经χ²检验，接种前、基础免疫后、加强接种后、加强接种1年后，不同年龄组出血热抗体阳性率差异均无统计学意义(χ²=0.435，P=0.509; χ²=0.251，P=0.616; χ²=0.236，P=0.124; χ²=0.447，P=0.504)，见表 2。

男女抗体水平在4个不同时间点间比较差异有统计学意义(F=125.422，P=0.000; F=363.143，P=0.000)，由图 1可见，接种疫苗后，研究对象的出血热抗体水平明显升高，至加强接种后达到高峰，随后开始降低；而4个时间点，男女不同性别间抗体水平差异无统计学意义(t′=-0.731，P=0.466; t′=0.069，P=0.945; t′=0.850，P=0.398; t′=0.464，P=0.643)。

图1 2009-2013年咸阳市不同性别免疫前后出血热抗体水平变化 Figure 1 Sex specific antibody level to hantaan virus before and after vaccination in Xianyang,2009-2013

图选项

不同年龄组在4个不同时间点间比较差异有统计学意义(<45岁组：F=179.481，P=0.000; ≥45岁组：F=302.486，P=0.000)；4个时间点，不同年龄组抗体水平差异无统计学意义(t′=0.285，P=0.777; t′=0.131，P=0.896; t′=1.320，P=0.190; t′=0.094，P=0.925)，见图 2。

图 2 2009-2013年咸阳市不同年龄组免疫前后出血热抗体水平变化趋势 Figure 2 Age specific antibody level to hantaan virus before and after vaccination in Xianyang,2009-2013

图选项

本组监测对象中，基础免疫前，出血热抗体阳性率仅为4.26%(4/94)，接种疫苗后，出血热抗体阳性率达41.49%(39/94)；约9个月后，进行了加强免疫，出血热抗体阳性率达61.70%(58/94)；加强接种1年后，抗体阳性率为47.87%(49/94)，见图 3。经配对设计的McNemar检验，基础免疫后、加强接种后、加强接种1年后与接种前比较，阳性率均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。结果还提示：基础免疫的阳转率为38.89%(35/90)，加强接种的阳转率可达到61.11%(55/90)。

图 3 2009-2013年咸阳市监测对象接种前后出血热抗体阳性率变化趋势 Figure 3 Change in antibody positive rate to hantaan virus before and after vaccination in Xianyang,2009-2013

图选项

目前针对HFRS的社区干预措施主要是在疫区内采取大面积灭鼠和接种疫苗为主的综合性措施，而理论上控制HFRS的流行可以通过3种方法，即控制传染源、切断传播途径、保护易感人群，或3种方法联合应用^[2]。本研究选取项目县充分利用国家扩大免疫规划肾综合征出血热疫苗项目，通过疫苗为主的干预措施有效的提高了接种人群的出血热抗体水平和免疫屏障，本研究结果再次说明：接种疫苗是出血热有效而经济的一种预防措施。

咸阳市项目县成立了HFRS防治工作领导小组和技术小组并多次召开专题会议，组织各相关部门和专业人员学习和制定有关文件，分析疫情趋势，明确任务和工作目标，在以预防接种为主的综合性防治措施实施方面做了具体安排。在接种疫苗后3年来，坚持对疫苗接种人群进行随访，尤其是在卫生条件相对较差，暂住人口较多的城乡交界区域的重点人群以及外出务工人员。通过以HFRS疫苗为主的综合性干预措施的实施，咸阳市2013年HFRS发病密度降为4.89/10万，较实施综合干预前(6.70/10万)下降了27%，因此再次证实：接种HFRS疫苗可有效控制HFRS发生与流行。

本次监测得到如下启示：成年健康人出血热抗体自然免疫率仅为4.26%，因此，必须通过人工免疫提高抗体阳性率，建立健康人群免疫屏障；疫苗接种仍是目前预防出血热最经济、最有效、最简单易行的预防措施^{[3, 4]}，只要接种方式正确，可以大幅度的提高健康人群的出血热抗体阳性率，阳转率约为40%； 出血热仅靠基础免疫是不够的，应进行有规律的及时强化免疫接种，强化免疫接种是基础免疫的有效补 充，可以进一步提高抗体阳性率^{[5, 6]}； 强化免疫接种 1年后，健康人体内的抗体水平呈下降趋势，因此，应落实开展健康人群抗体水平监测，准确了解人群抗体水平，以判断健康人群中免疫屏障的有效性； 在强化接种后，抗体阳性率仍未达到原国家卫生部推荐的80%的保护率，强化接种后的人群抗体阳性率仍有待进一步提高；在强化接种后，再行强化接种的效果及时间间隔，仍有待进一步深入研究； 抗体水平及抗体阳性率与人口学特征及地域关联不密切，因此，在健康成年人群中的免疫方案根据不同的特征微调即可。