肝癌是世界上导致死亡的第二常见肿瘤(男性第5位，女性第9位)^[1]。根据全国肿瘤登记中心最新公布的2012年《肿瘤登记年报》数据，我国肝癌发病率为28.1/10⁵，占所有恶性肿瘤的第4位(10.04％)，而死亡率为26.04／10⁵，占所有癌症死亡的第2位(14.42％)，仅次于肺癌^[2]。中国2010年肿瘤登记年报显示，肝癌高发区集中在东南沿海及东北等地区，农村死亡率比城市高43%。全国肿瘤登记地区5年登记资料显示，男性肝癌死亡率呈一定的上升趋势，肝癌死亡存在明显的城乡和地区差异^[3]。本研究根据《全国疾病监测系统死因监测数据集》资料，采用轨迹分析模型，分析2004-2012年间肝癌死亡率的发展趋势，并分地区和城乡描述肝癌死亡率随年代的变化轨迹，探讨不同地区和城乡肝癌随年代变化的规律，为合理分配卫生资源和卫生决策服务。

全国疾病监测点系统(desease surveillance points system，DSPs)创立于1979年，在全国范围内选取了70个代表性区(县)，开展传染病监测工作。1989年，根据我国地区、人口分布的特点，按照流行病学的规律，按分层整群随机抽样的方法，在全国不同类别的地区，以县(区)级卫生防疫站为基础，按真实人口分布确定了具有代表性的145个监测点。2003年SARS发生后，我国为加强全国疾病监测，对监测系统进行了调整，在全国31个省(自治区、直辖市)确定了161个监测点，覆盖7600万人口，该系统具有全国、城乡、东中西部代表性，开展了居民死因监测。2013年，全国疾病监测系统再次进行调整，扩大到605个监测点，覆盖3.23亿人口，占24.3%，不仅具有全国、城乡、东中西部代表性，还具有省级代表性^[4]。

数据来源于2004-2012年《全国疾病监测系统死因监测数据集》，该数据报告了城乡、不同地区(东部、中部和西部)肝癌年龄别死亡率和标化死亡率。标化死亡率以我国2000年第五次人口普查为标准人口进行计算^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}。从数据描述分析发现，<30岁年龄组肝癌死亡率远远低于其他年龄组的肝癌死亡率，在本研究中未纳入。故本次研究以≥30岁的12个年龄组(30~、35~、40~、45~、50~、55~、60~、65~、70~、75~、80~、85~岁)，结合地区(东部、中部、西部)和城乡(城市、农村)差异，共得到12×3×2=72种组合，分析2004-2012年这72种组合的肝癌死亡率随年代变化的轨迹。

轨迹分析(trajectory analysis)是一种分析多个群体不同发展趋势的统计模型。它的原理是假定总体中存在多种不同的发展轨迹，每一发展轨迹对应总体中不可观测的潜在的子总体变化趋势。其目的是探索总体中存在多少个潜在的子总体，并确定各子总体的发展轨迹。个体的截距和斜率与发展轨迹的拟合相关，其在各子总体内相同，而在不同的子总体之间都不相同。轨迹分析模型根据不同的数据分布拟合相应的模型，如二分类资料拟合二分类logit模型、近似正态分布的连续资料拟合删截正态分布模型^[14]。本数据为肝癌死亡率，经平方根转换后服从正态分布，故用删截正态分布模型拟合年龄别死亡率(转换为平方根)随年代变化的轨迹。在删截正态模型中，对于在指定时间(t)上第 j 组轨迹，用一个潜变量( y_it^* )代表感兴趣的因变量( Y )的预测值：

以上等式中，X_it，X_it²，X_it³ 代表一次、二次和三次项的独立变量。 ε_it 是假设服从均值为0、标准差为常数的扰动项，β₀^j，β₁^j，β₂^j 和 β₃^j 是指定第( j )组轨迹的截距项和斜率(一次、二次、三次)的参数。在使用轨迹模型时，研究者必须指定不同的轨迹数以最佳拟合数据。轨迹的数目和形状最好结合理论和研究领域中的文献等先验知识考虑^[15]。

轨迹分析模型的拟合效果，以及总体中潜在的子总体数和其发展形状可以根据以下指标来确定：(1)贝叶斯信息准则(Bayesian Information Criterions，BIC)，BIC值越接近0模型拟合效果越好。(2)贝叶斯因子对数值(log Bayes Factor)，近似等于相比较的两个模型BIC差值的2倍，该值在[0,2]区间表示缺乏足够的证据来说明复杂模型解释力强，采用简单模型即可；该值在[2,6]区间时表示复杂模型解释能力一般；该值>6表示复杂模型能充分地解释数据，采用复杂模型较好。(3)平均验后概率(AvePP)，该值反映了子总体内个体划分到相应子总体的验后概率，以>0.7作为可接受标准^{[15, 16]}。轨迹分析拟合得到的子总体数和轨迹形状，可以探索出异质性总体内存在的不同趋势和差异以及分析差异存在的原因。并且，还可以估计出各个子总体间的差异大小，同时也可给出每个个体最可能属于的子总体。

本研究采用SAS 9.2软件中Proc traj过程拟合轨迹模型。按地区(东部、中部、西部)、城乡和年龄别组合成的72组肝癌死亡率为因变量，年代为自变量，并根据模型参数选择亚组数和模型拟合的阶次。

根据2004-2012年全国161个死因监测点报告的数据，肝癌死亡率大致呈缓慢下降趋势，总肝癌死亡率从2004年的24.28/10万下降到2012年的17.94/10万。男性死亡率显著高于女性，见图1。

图 1 我国2004-2012年肝癌死亡率变化趋势 Fig. 1 Liver cancer mortality change trend in China,2004-2012

图选项

上面的分析显示，男、女和总肝癌死亡率趋势下降，但不同地区、城乡的年龄别死亡率随年代变化的趋势并不完全相同。图2展示了几个不同城乡、地区年龄别肝癌死亡率随年代变化的轨迹图。可以看出，它们的轨迹各有不同，提示不同地区和城乡年龄别肝癌死亡率随年代变化趋势存在异质性，因此可以采用轨迹模型分析，寻找肝癌死亡随年代变化的不同模式。

图 2 不同地区、城乡、年龄别肝癌死亡率随年代 变化轨迹示意图 Fig. 2 Age specific trajectories of liver cancer mortalities in selected areas,urban/rural areas in China,2004-2012

图选项

对72种组合的肝癌死亡率数据拟合其随年代变化的轨迹模型，笔者分别尝试了拟合2组、3组和4组不同阶次的轨迹模型，结果显示，2组、3组、4组最佳的BIC值分别为-1498.47、-1335.59和-1359.20。根据前述的模型评价准则：BIC值越接近0，模型拟合效果越好；故可以认为拟合3组的模型效果最优。三条曲线的发展趋势分别为1阶、1阶和3阶，见图3和表1。

图 3 拟合3个亚组的肝癌死亡率随年代变化的轨迹 Fig. 3 Trajectories of liver cancer mortality with years fitting 3-subgroup trajectory model

图选项

图3给出了拟合3组的轨迹图及每组所占的比例，第1组包含27种组合(占37.4%)，第2组包含了24种组合(占33.5%)，第3组包含了21种组合(占29.1%)。从图3和表1可以看出，第1亚组的死亡率最低，总体呈下降趋势，斜率为-0.096 60 (P=0.0181)；第2亚组的死亡率也呈下降趋势，斜率为-0.152 03(P=0.0004)，但总的死亡率高于第一亚组；第3亚组为3次项曲线，呈“降-升-降”的趋势(P<0.0001)，而且死亡率最高。

表2列出了72种组合拟合3组轨迹模型的结果，可以看出，城市<55岁组及农村<50岁组的肝癌死亡率变化轨迹相同(第1亚组)； 城市55~74岁组和农村50~69岁组的死亡率发展趋势基本相同(第2亚组)；城市≥75岁组与农村≥70岁组的死亡率发展轨迹一致(第3亚组)。

从表2还可以看出，在50~岁组，农村和城市的肝癌死亡率被划分为不同的发展轨迹，农村在第2亚组，城市属于第1亚组，农村50~岁组居民肝癌的死亡率提前了1个年龄组。农村和城市65~岁组肝癌死亡率随年代变化的轨迹同属第2亚组，但农村中部轨迹属于第3亚组，其死亡率提前了1个年龄组；农村和城市70~岁组，城市东中西部及农村的西部属于第2亚组，农村东部和中部属于第3亚组，其死亡率也提前了1个年龄组。

中国是世界肝癌发病例数最多的国家，每年新发病例数超过全球总数的一半^[17]。近年来，肝癌一直高居我国肿瘤死因顺位第2位，严重影响了居民的期望寿命，损耗公共卫生资源，给患者的家庭带来 沉重的负担。本研究应用全国疾病监测系统登记报告数据，发现2004-2012年我国肝癌死亡率变化略有下降的趋势，但不同地区(东中西部)、城乡年龄别死亡率随年代变化趋势不同，因此本研究采用能够描述不同群体不同发展趋势特征的统计模型——轨迹模型探讨不同地区和城乡年龄别肝癌死亡率随年代变化的轨迹，找出不同地区和城乡的发展变化模式，为合理分配卫生资源以及肝癌的防控政策的制定提供科学依据。

从轨迹分析结果来看，我国>30岁居民肝癌死亡趋势可分为3种轨迹：城市东中西部30~54岁、农村东中西部30~49岁组聚为第1亚组，该亚组死亡率最低，且呈下降趋势；城市东中西部55~74岁、农村东部50~69岁、农村中部50~64岁和农村西部 50~74岁组聚为第2亚组，该亚组死亡率中等，也呈缓慢下降趋势；城市东中西部<75岁、农村东部>70岁、农村中部>65岁和农村西部>75岁组聚为第3亚组，该亚组死亡率最高，而且变化趋势不稳定，呈三次项发展趋势。随着年龄的增长，各种并发症出现越多、越严重，预后越差，多种并发症共存，是肝癌患者死亡的主要因素^[18]，不同亚组的轨迹可能是不同系列并发症作用的结果，但其机制有待进一步研究。

从分类情况来看，城乡和东中西部的各年龄组发展轨迹并不相同。在50~岁组，农村和城市的肝癌死亡率被划分为不同发展轨迹，农村在第2亚组，城市属于第1亚组，农村居民肝癌的死亡率明显高于城市居民。在70~岁组同样出现了这种趋势，农村肝癌死亡年龄比城市更早进入下一个更高死亡率亚组的发展轨迹。可能与城市地区在经济水平、医疗资源、生活环境等方面优于农村有关，并且农村中黄曲霉毒素污染、饮用水污染以及乙型病毒性肝炎(乙肝)病毒感染流行都可能导致其肝癌死亡年轻化^{[19, 20]}。另外，在65~岁组，中部农村被划分为高死亡率组，高于东、西部城市和农村；在70~岁组，西部农村的肝癌死亡率与城市聚为一类，均属于死亡率中等组，东、中部农村聚为高死亡率组。东、中部农村肝癌死亡率较西部农村高，可能与中国HBsAg携带率的地理分布具有东部高西部低有关，肝癌死亡率和乙肝病毒表面抗原携带率有正相关关系^[21]。

2004-2012年我国东中西部和城乡年龄别肝癌死亡率随年代变化的轨迹不同，提示东中西部的城乡可能各有自己的发展特点，不同地区可采取有针对性的防控措施。另外，本研究是在假设肝癌死亡率具有一定的地区和年龄差异以及肝癌相关危险因素在时间跨度上保持基本不变的情况下进行的，可能会存在一定的误差。但是考虑到全国疾病监测系统是个有全国代表性的大的人群，危险因素存在客观性以及在一定时间范围内的稳定性，这种偏性应该很小。