流行性感冒(流感)是一种由流感病毒引起的急性上呼吸道传染性疾病，1918年的西班牙流感(H1N1)、1957年的“亚洲流感”(H2N2)和1968年的“香港流感”(H3N2)都给全球造成了巨大的经济和社会负担^[1]。在流行季节，流感病毒通常合并呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌等病原体，导致肺炎等呼吸系统疾病或使原有的哮喘、心血管等疾病加重或恶化，具有较高的发病率和死亡率。据WHO估计，每年全球大约有5%~10%的成人和20%~30%的儿童罹患流感，导致300万~500万例的重症病例和25万~50万例的死亡。流感的住院和死亡主要发生在孕妇、婴幼儿、老年人和患有慢性基础性疾病的人群中^{[2, 3, 4, 5]}。我国尚未将流感疫苗列入国家计划免疫规划，有关流感疾病负担的研究也比较局限^{[6, 7, 8]}。本研究对国内外儿童及妇女的流感疾病负担现状及预防现状进行相关综述。

由于孕期妇女(孕妇)生理和免疫系统的特殊变化，其因流感住院的风险为育龄非孕期妇女的18倍^[9]；孕晚期妇女流感发病率是产后的3~4倍，有其他合并症(糖尿病、肾病、心脏疾病等)的孕妇发生流感的概率显著高于正常孕妇，而且导致流产、早产、死胎等不良妊娠结局的风险激增^{[10, 11, 12]}。

Dodds等^[11]发现，在流感流行期，无基础性疾病的孕妇在孕早、中和晚期与怀孕前一年相比，因呼吸系统疾病住院的风险升高，OR值分别为1.7(95%CI：1.0~2.8)、2.1(95%CI：1.3~3.3)和5.1(95%CI：3.6~7.3)；若孕妇孕前患一种以上的基础性疾病(糖尿病、肾病、心脏疾病、哮喘等)，则OR值将分别为2.9(95%CI：1.5~5.5)、3.4(95%CI：1.9~6.0)和7.9(95%CI：5.0~12.5)。在妇女怀孕期间，由于其生理和免疫基础的变化，不仅会使其感染流感病毒的风险上升，而且感染病毒后出现呼吸、心血管和其他系统并发症的可能性显著增加。美国的一项研究表明，甲型H1N1流感病毒在美国流行1个月后，孕妇住院的风险显著上升(RR=4.3，95%CI：2.3~7.8)^[13]。Neuzil等^[10]发现流感流行期间怀孕妇女比产后和未怀孕妇女更容易发生急性心肺疾病，其中孕晚期妇女住院率最高。2009年甲型H1N1流感大流行期间，与处在育龄期但是未怀孕的普通人群相比，孕妇因为流感住院、进入ICU病房、死亡或患其他严重疾病的风险显著上升^{[13, 14, 15]}。我国的一项研究表明，2009年甲型H1N1流感大流行期间，虽然孕妇占育龄妇女人口数只有3%，但在非严重病例和严重病例中孕妇分别占了31%和51%；因感染甲型H1N1流感而死亡的病例中20%为孕妇；患有慢性基础性疾病的孕妇与处在生育年龄但是未怀孕的健康女性相比，出现严重病发症的风险明显上升OR=3.69(95%CI：2.15~6.31)，而孕中期和孕晚期的风险分别为OR=6.10(95%CI：3.12~11.9)和OR=7.62(95%CI：3.99~14.55)^[16]。

孕期妇女患流感后发生死产、胎儿宫内窘迫、早产、出生低体重等不良生育结局的可能性会更高。有研究发现在流感流行的季节和活产的情况下，患有呼吸道疾病的孕妇发生早产(调整后的OR=3.82，95%CI：3.53~4.14)和胎儿窘迫(调整后的OR=2.33，95%CI：2.15~2.52)的风险有所上升^[12]。近期的系统综述也显示，孕早期患流感会增加婴儿发生先天畸形的风险(调整后的OR=2.00，95%CI：1.62~2.48)，包括神经管缺陷(OR=3.33，95%CI：2.05~5.40)、消化系统畸形(OR=1.72，95%CI：1.09~2.68)和先天性心脏缺陷 (OR=1.56，95%CI：1.13~2.14)等^[17]。

此外，美国Martin 等^[12]发现在19982008年流感流行的季节中，患有流感等呼吸道疾病的经产妇和初产妇的住院时间都会有所增加(经产妇：7天vs. 2.6天；初产妇：4.1天vs. 3.0天)，而且费用更多(经产妇：35 204 美元 vs.9444 美元；初产妇：17 743 美元 vs. 9606 美元)；如果患有呼吸道疾病的孕妇合并另一些疾病，则平均住院天数和费用的差距会更加大，差异均有统计学意义。

然而，不同国家、不同地区因经济和发展水平不同，可能导致罹患流感对孕期妇女的影响也不尽相同，其经济负担也会出现差异。Peasah等^[18]发表的综述中指出，美国流感流行季节中孕妇的平均住院费用为4937美元，而在德国则仅为为2258美元，几乎没有来自低收入国家孕妇流感经济负担的研究。在我国，只有少数研究报道了流感大流行时期孕妇流感的疾病负担，尚无有关孕妇季节性流感疾病负担的研究报道^[17]。尽管如此，感染流感对孕妇及胎儿的健康危害及所引起的经济负担仍不容忽视。

流感病毒可以感染任何年龄段的人群，而且儿童的流感发病率(15%~40%)显著高于成人 (12%~20%)，5岁以下的儿童因感染流感的住院率接近于50~64岁年龄的人群^{[19, 20]}。国外一项研究表明，在流感流行季节儿童的流感病毒感染率可高达50%^[21]。儿童是社区、学校、家庭成员感染流感的主要传染源，在流感的流行和传播中具有重要的作用。随着儿童年龄的增长，其发病率会有所下降。

大量研究表明，流感同样会增加儿童发生其他并发症的风险，而且是导致儿童就诊和住院的重要原因。Neuzil等^[22]发现在流感流行季节，儿童由于心肺疾病而住院的现象明显升高，6月龄以下的婴幼儿可达104/万人年。5岁以下的儿童感染流感后并发其他严重疾病的风险较高，2岁以下儿童的住院率最高。WHO的一项调查发现，2009年甲型H1N1流感大流行期间，5岁以下儿童的住院率最高，香港地区1岁以下婴儿的住院率高达2785/10万人，2~6月龄婴儿流感住院率可以达到1762/10万人^{[23, 24]}。美国的一项研究表明，20032004年流感流行期间，实验室确诊为流感相关的儿童死亡病例中，6月龄以下婴儿的死亡率最高(0.88/10万人，95%CI：0.52~1.39)^[20]。Yu等^[25]在湖北省荆州市开展的基于人群的研究表明，流感导致的住院患者主要集中在5岁以下的儿童，该年龄组流感相关住院率达2021/10万人年~2349/10万人年，其中6~11月龄婴儿住院率最高(3603/10万人年~3805/10万人年)。20082009年在中国珠海展开的一项前瞻性研究也发现，5岁以下儿童的流感发病率在全人群中最高(2008年：34.3/1000人，2009年：95.3/1000人)。

流感的流行可使儿童缺课，其父母请假缺勤。香港区一项基于人群的为期3年的前瞻性研究显示，每年18岁以下的学龄儿童中每万人因流感缺课662~1046 d，父母缺勤214~336 d；每个儿童由于流感住院的直接和间接费用分别为1217.82美元 (95%CI：1111.54~1324.23美元)和1328.33美元 (95% CI：1136.79~1520.00美元)^[6]。在中国苏州市开展的一项针对5岁以下儿童流感门诊病例的前瞻性监测显示，儿童患病期间，大约有40%的儿童患者到医院就诊2次及以上；流感确诊病例平均耽误上托儿所1.9 d，其父母平均缺勤1.8 d；因感染流感的直接和间接门诊平均费用为123.4美元，急诊费用134.6美元^[7]。一项关于流感住院儿童的调查显示，20052009年，苏州地区儿童流感相关的直接平均住院费用为624美元(其中，ICU费用为1323美元，普通病房为617美元)，5岁以下流感患儿直接住院费用为3931 元/人(IQR：3024~5216 元/人)；入住重症监护室的患儿的直接费用为8335 元/人(IQR：7075~9986 元/人)，显著高于普通病房就诊病例(M=3875 元/人，IQR：3018~5078 元/人)^[8]。Fairbrother等^[26]对3个流感流行季节的连续性监测发现，5岁以下儿童人均急诊就诊费用为512美元，住院费用为5402美元，根据住院费用排序挑出了20名住院费用比较高的患儿，其中的17名(85%)患儿的疾病是与流感相关的，11个是单独由流感引起，而另外6个是流感病毒合并呼吸道合胞病毒感染引起。

佩戴口罩、使用抗病毒药物、接种疫苗、减少社会接触等预防措施在流感流行期间被不少国家采用。美国的一项研究显示，在2009年甲型H1N1流感大流行期间佩戴口罩节省的住院费为5700亿美元，避免的工资损失为5730亿美元^[27]。抗病毒药物在流感治疗和家庭预防中的使用可以有效的降低流感的感染率^{[28, 29]}。近期的一项研究表明，在发生流感样症状的36~48 h内进行抗病毒治疗，能够有效的缓解临床症状和降低进一步发生其他并发症的风险^[30]。

接种疫苗是目前预防流感病毒，减轻感染引起的不良愈后的最有效的方法。美国疾病预防控制中心(CDC)建议，在流感流行季节对人群中年龄>6月龄的无疫苗接种禁忌证的人群进行流感疫苗的接种，其中在前一个流感季节未接种过疫苗的6月龄至8岁的儿童需要接种2剂流感疫苗(间隔时间>4周)，若在上个流行季节中有接种疫苗，则在当前季节需接种1剂；8岁以上人群需接种1剂^[31]。WHO建议每年流感疫苗接种对象包括：6月龄至5岁的儿童和处在任意妊娠阶段(孕早、中、晚期)的孕妇。国内一篇关于国产与进口疫苗比较的Meta分析表明，国产与进口疫苗在中国人群中的安全性差异无统计学意义^[32]。

大量的研究证明孕妇接种流感疫苗不会对胎儿造成危害或增加发生不良妊娠结局的风险^{[33, 34, 35]}。由122名疫苗接种组和104名的对照组组成的一项前瞻性的队列研究发现，接种组在自发性流产、过期妊娠、低出生体重等不良结局的发生率与对照组差异均无统计学意义^[36]。

孕妇接种流感疫苗不仅可以在流感流行季节有效预防孕产妇流感，而且产生的保护性抗体可以通过胎盘屏障，有效预防6月龄以下不适宜接种流感疫苗的婴儿罹患流感^[37]。2012年，WHO对需要接种疫苗的高危人群(孕妇、儿童、老年人、医务工作者和慢性病患者)在可操作性、疾病严重程度、疫苗免疫效果和间接受益四个方面进行评分，孕妇组得分最高^[38]。由此可见，在流感流行季节对孕妇进行疫苗的接种可以有效地降低流感所造成的疾病负担。

根据美国CDC和WHO的流感疫苗的接种建议，国内大多研究将6~59月龄儿童的流感疫苗接种状态分为部分免疫、完全免疫和未免疫(疫苗的接种需在发生流感样症状前2周才算有效)。部分免疫指6~59月龄儿童在前一个流感季节未接种过疫苗而在这次流感流行的季节中只接种了1剂流感疫苗，或是在上个季节接种了2剂疫苗(间隔时间>4周)但是在当前季节未接种；完全免疫指6~59月龄的儿童在前一个流感季节未接种过疫苗且在这次流感流行的季节中接种了2剂流感疫苗(间隔时间>4周)，或是在上一个流感季节接种过疫苗，在此次时间段内至少接种了1剂疫苗；其余便是未免疫状态。

儿童作为流感发病率和感染率最高的人群，接种流感疫苗能有效地达到预防的效果。中国广州针对6~59月龄儿童研究的表明，2009和2010年完全接种疫苗的保护率分别为51.79%(95%CI：41.31%~60.40%)和57.78%(95%CI：43.61%~68.39%)，20102011年和20112012年，6~59月龄儿童的疫苗保护率分别为73.2% (95% CI：52.2%~85.0%) 和52.9% (95%CI： 42.1%~61.7%)^{[39, 40]}。20092013年香港的一项对于6~17岁儿童的研究发现，对流感病毒A和B的疫苗总保护率为61.7%(95%CI：43.0%~75.2%)，其中对病毒A(H3N2)的保护率为36.6% (95% CI： -25.5%~67.9%)、A(H1N1pdm)为71.5% (95% CI： 39.4%~86.6%)、病毒B为68.8%(95% CI： 41.6%~83.3%)^[41]。Joshi等^[42]发现在19992000年和20062007年的流感流行季节，完全接种疫苗的6~59月龄儿童的保护率达86%(95%CI：29%~97%)，部分接种疫苗的保护率达73%(95%CI：3%~93%)。2012 年对流感疫苗效果的Meta分析发现，疫苗对6~23月龄儿童的保护率为40%(95%CI：6%～61%)，24~59月龄儿童为60%(95%CI：30%~78%)^[43]。对在校学生进行疫苗接种可以阻断流感在家庭和社区的传播，能更好的保护易感人群。2000年11月至2001年6月，对国内某学校400名7~12岁的小学生进行了7个月的观察发现，接种流感疫苗组流感样症状的发生率显著低于对照组[9.5%(12/200)vs. 25.5%(51/200)]^[44]。

此外，关闭学校作为一项流感防控的措施，对于预防和降低流感的发病有着显著的意义。一项基于一所法国学校的研究表明，在流感流行季节里，假期中儿童的流感发病率会下降20%~29%，延长学校关闭时间能够减少儿童中18%~23%的累积发病人数，并且在流感流行高峰期能使儿童流感发病率下降47%~52%^[45]。香港的一项研究也表明，关闭学校后流感的传染率下降了近25%^[46]。

流感极具传染性，在儿童和孕妇中造成了巨大的疾病负担。虽然我国的药典中明确规定孕妇为流感疫苗接种的禁忌证，但国际上越来越多的证据表明对孕期妇女接种流感疫苗能够有效的降低由于感染流感病毒引起的不良生育结局，并且能够预防<6月龄的儿童流感及由于流感引起的其他并发症。为此，世界卫生组织、美国CDC和中国CDC均推荐孕妇和准备在流感季节怀孕的妇女接种流感疫苗。然而国内关于孕妇的疾病负担和疫苗安全性和有效性等研究非常缺乏，在我国推荐孕妇使用流感疫苗仍需要更多的证据支持，建议开展相关研究，为制定孕妇流感预防控制策略提供依据。此外，尽管每年地区间流感流行的状况都不一致，但是现有证据表明流感疫苗能够对儿童提供较高的保护率，应建议在流感流行的季节对6月龄至8岁的儿童进行疫苗接种。由于我国各省市自治区发展状况不尽相同，可以根据自身的经济发展状况对接种策略进行适应性的调整。而流感干预措施的成本效果和效益研究仍存在不足，需要进一步的开展相关研究，从而为政策决策提供参考依据。