气单胞菌属(Aeromonas spp.)在食物链和自然界广泛存在，尤以河、湖入海口地区淡盐水生态最适合生存，对人类和水栖、鱼介(壳)类动物均可致病。近20年，随着分子测序技术的发展和气单胞菌新种型的不断发现，出现许多新的研究成果，为重 新审视该菌作为机会性感染的食源性致病菌提供了理 论依据^[1]。本文回顾了近年来国内外对气单胞菌的研究文献，对气单胞菌属的种类、临床分类、食源性暴露风险特征、耐药流行特征、毒力因子以及气单胞菌感染的防控措施加以综述，以期探索其公共卫生学意义。

1 属与种的描述

气单胞菌隶属弧菌科，兼性厌氧，革兰阴性，呈短或弧形单个、成对或短链排列，氧化酶阳性；其运动性源于单端鞭毛，个别种长有周鞭毛；最适温度22～35 ℃，最适pH范围4.5～9.0，盐耐量浓度范围0%～4%。模式种：ATCC7966嗜水气单胞菌的G+C含量为61%。1997年之前的15个气单胞菌种以生化表型结合DNA分型(HG型)被鉴别为16个型，其中与人感染高度相关的是：嗜水气单胞菌(嗜水)、维隆气单胞菌温和生物变种(温和)和豚鼠气单胞菌(豚鼠)^[1]。自2002年起基于分子系统发育分析比对方法鉴定的气单胞菌，至今又新增16个新型，其中尤以2008年来源于西班牙观赏鱼的水生气单胞菌引发多例血源感染病例值得关注。气单胞菌种型检索和不同来源报道见表 1、2。

2 气单胞菌感染的临床分类

按照部位分为肠内和肠外感染。肠内感染以温和的水性腹泻最常见，发热较少，镜下红、白细胞少；肠外感染症状与类型复杂：最常见者为伤口感染，罕有蜂窝组织炎和坏死性筋膜炎，男性多于女性；其次为继发性败血症；其他有眼部感染、呼吸道感染、胆囊炎、骨髓炎、脓毒性关节炎、腹膜炎、心内膜炎和尿路感染等^[2]。

2.1 感染性腹泻的流行特征

依据《中华人民共和国传染病防治法》，气单胞菌肠炎归属丙类传染病的其他感染性腹泻，种型以嗜水、温和、豚鼠气单胞菌最常见。马来西亚回顾性研究证实在早期的气单胞菌腹泻中以水生、豚鼠占优势^[3]；印度、西班牙和以色列报道其腹泻病例阳性率为4.7%、4.0%和1.6%，优势型与浙江省杭州地区报道一致^[4-7]，均为豚鼠气单胞菌;贵州省兴义市报道嗜水所致200余人的食物中毒，河南省开封市亦有与嗜水和豚鼠有关的院内感染，其共同临床症状均以腹泻为主^[8-9]。

认定气单胞菌为肠道病原体一直颇具争议^[1]，20102012年，Chen等^[10]报道，在浙江地区腹泻多病原的病例对照研究中，腹泻和对照组中气单胞菌的阳性率分别为4.3%和1.1%，差异有统计学意义，提示气单胞菌可能是导致腹泻的病原体。2012年上海市浦东地区腹泻多病原监测发现, 气单胞菌腹泻在中心城区、近郊和远郊地区的病例阳性率呈逐渐递增，在确诊的101例中，单纯感染者57例(嗜水11例、温和29例、豚鼠17例)，2种以上病原的混合感染者44例(致泻性大肠埃希菌、非伤寒沙门菌、诺如病毒的混合感染者占半数以上)^[11]，混合感染情况与印度(42.3%)和西班牙(44.4%)研究结果一致^[4-5]，提示气单胞菌腹泻中可能存在多种病原共同作用的致病机制。

气单胞菌肠炎的流行高峰在夏季，发展中国家的儿童和旅游者是主要受影响群体。不同地理区域优势种型不同, 澳大利亚和泰国以嗜水、温和气单胞菌为主，欧美地区以豚鼠气单胞菌为主。发达国家经采取环境卫生整治、个人卫生习惯改善和食品微生物暴露风险控制等措施后，气单胞菌阳性率降低至4.0%，优势种型为豚鼠气单胞菌，鲜见暴发病例；发展中国家(东、南亚地区)地处热带、亚热带，为细菌的生态循环提供适宜的嗜盐与温度环境，逐渐形成以散发病例为主的流行趋势，高危食品暴露史及聚集性病例符合食源性疾病的点-源特征，腹泻严重程度与暴露剂量反应关系(直接摄入菌量)、毒力因子(致病机制)及合并其他生物因子感染相关。

2.2 肠外感染的流行特征

气单胞菌的肠外感染按照暴露途径和侵入门户可分为外源性(直接)和内源性(间接)感染。外源性感染指人体表面的开放性伤口、皮肤组织、各类手术直接暴露环境(污染的物体表面、各种水体和食品等)中的气单胞菌后引发的各类重、轻症感染；内源性感染指高危人群(多有糖尿病、肾炎、白血病、肿瘤和肝胆胰腺等慢性基础性疾病)经口摄入少量细菌后通过腹膜屏障直接入血并上行胸腔组织和下行盆腔组织, 不排除少数蛰伏在胆囊、淋巴等部位引起的感染；个别病例感染初期有腹泻症状，后期继发肠外急或慢性感染。肠外感染多见菌血症时和肝胆胰腺术后，也有尿路感染、关节炎、胆囊炎、脑膜炎、腹膜炎和心内膜炎等病例。

文献报道显示，气单胞菌肠外感染以胆汁的阳性率最高。20042011年，中国台湾地区报道胆汁阳性率为12.1%(91/750)，嗜水最多(41例)，其次为豚鼠(30例)与温和(20例)^[12]。临床报告胆汁的高阳性率除患者自体带菌以外，也和肝胆胰腺外科手术的暴露密切相关。有研究表明，亚太地区是慢性肝炎的高患病率地区^[13]，加上该地区严重的卫生状况，人群感染(包括隐性感染和混合感染)气单胞菌的概率高于其他地区；第2位是血流感染，马来西亚、日本和泰缅地区病例以嗜水多见^{[3, 14-15]}；马来西亚报道水生气单胞菌在软组织炎症和腹膜透析病例中占优势(13/22、5/13)，其次为嗜水和豚鼠，符合当地以水生为主的流行特征^[3]；其他肠外检出报道包括巴基斯坦报道新生儿疑似脐炎暴发，病例的分离率为3.2%(19/583)^[16]。

气单胞菌肠外感染的流行以血流、外科术后继发感染最常见，孕妇、新生儿和罹患慢性基础性疾病和或合并病毒性肝炎后又行肝胆胰腺外科术后的患者是高危人群；嗜水在感染病例构成中占有种型优势。以东南亚等沿海国家为主的病例报道，较多符合当地肠道病原流行特征和生态卫生学背景，治疗肠外感染的疾病负担显著高于腹泻。

3 食源性暴露风险特征

数据显示，气单胞菌已经成为影响直饮水标准的一个重要参数。2000年美国调查16个水厂的饮用水发现杀鲑和嗜水气单胞菌为优势菌型^[17]；2006年宁波市报道海产品中气单胞菌阳性率为81.7%，嗜水气单胞菌占半数以上，3类介壳类标本的阳性率均超过100%^[18]；2011年上海浦东地区的食源性监测显示，蔬菜、水产品和禽畜肉中气单胞菌阳性率分别为18.7%、18.9%和31.4%，温和气单胞菌占相对优势^[19]；2012年埃及调查小牛肉、水牛肉、山羊肉的气单胞菌阳性率分别为14.0%、12.3%和6.5%，嗜水气单胞菌占相对多数^[20]；2013年泰国沿海地区的养虾场从本地老虎虾和南美对虾分离出87株气单胞菌，其中温和气单胞菌占多数^[21]。

气单胞菌在食源性产品中的暴露具有以下特征：长期广泛而持久分布并生存于食物链中、季节性高温易导致污染食物和水中菌量增加、高危人群暴露后易感，动物粪便带菌率1%～7%之间、奶牛粪便中以嗜水气单胞菌为主、猪粪以豚鼠气单胞菌为主^[20]。2004年，世界卫生组织(WHO)倡议所有成员国开展食源性气单胞菌感染监测和食品安全风险控制评估，至今已建立包括中国在内的多个全球合作网络。近几年的数据显示，国内肉类和水产品中气单胞菌分离率较10年前明显下降，提示国内食品安全控制趋势向好。根据沿海地区海水产品中气单胞菌的污染率高以及泰国养虾场中温和气单胞菌占有明显优势的报道，提示所有从事淡水鱼(包括观赏鱼)和海水鱼介养殖的人员和企业，应重视食品安全风险预防和控制，加强产品在养殖阶段和销售阶段的微生物污染防控，谨慎应对因接触鱼类导致外源性感染，避免过量食用带菌水产品导致感染，从而成为隐性传播者或传染源。

4 耐药流行特征

2010年印度报道显示，在分离自水产品的嗜水气单胞菌中发现多重耐药(MDR)，对复方新诺明和土霉素的耐药率分别达37.8%和50.0%，对多粘菌素和氨苄西林均100%耐药^[22]。Janda和Abbott^[1]阐述了5种气单胞菌产生β-内酰胺酶的型别，除A(碳青霉烯酶)型外，嗜水气单胞菌产B(金属酶)、C(头孢菌素酶)、D(苯唑西林酶)3型，温和气单胞菌产B、D型，豚鼠气单胞菌产C、D型，舒氏气单胞菌产D型，脆弱气单胞菌产C型。嗜水、温和气单胞菌的B型以Bla_CphA、Bla_VIM和Bla_IMP最常见，由整合子和质粒编码。

2012年，澳大利亚学者定量分析并比较了气单胞菌对9类26种抗生素的敏感性：人源株对阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、甲氧苄氨嘧啶、头孢噻吩和四环素的耐药率高于环境株，提示当地环境株耐药源头来自人类，研究确认人源株和环境株存在三代头孢耐药株^[23]。20102012年中国报道来自上海市和福建省的人源和环境食源株，除氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、红霉素和萘啶酸耐药率高于环境株外，人源株对头孢噻吩、多粘菌素、四环素、链霉素、磺胺类、卡那霉素、庆大霉素、氯霉素、环丙沙星和呋喃妥因的耐药率均低于环境株，环境株对头孢西丁、头孢曲松、亚胺培南、阿奇霉素和头孢克肟的耐药率分别超过35%、30%、20%、15%和10%^[24]。2015年泰国报道来自对虾养殖场的温和、水生(嗜水)气单胞菌也发现对亚胺培南和头孢噻肟的高耐药株，提示靠近内陆地区的淡盐养殖水塘可能更易使菌株产生耐药性^[21]。

对比泰国的对虾株与上海浦东地区的人源、食源气单胞菌株对6种抗生素的耐药性数据发现，泰国对虾的水生(嗜水)、温和及豚鼠气单胞菌对阿莫西林/克拉维酸和复方新诺明的耐药性均高于上海浦东地区的人源和食源株，其中嗜水气单胞菌存在β-内酰胺酶(ESBLs)。反之，上海浦东地区菌株虽未发现ESBLs，但对四环素和氯霉素的耐药性均高于泰国株^{[19, 21]}，提示国内畜牧和水产养殖业过度使用四环素和氯霉素，见表 3。

自2010年以后，包括气单胞菌在内的弧菌的MDR和ESBLs产生机制引起全球学者广泛关注。基于文献研究可以明确的是，气单胞菌的耐药与环境本底值高度相关，而中国和印度目前分别是全球最大的抗生素原料药供应和成品生产国，同时，中国和泰国也已成为全球最大的鱼类和对虾养殖产品的来源地，国内养殖户在养殖过程中对廉价易得、淘汰抗生素品种的过度依赖使用和无序排放残渣污染生态循环的行为，易导致细菌产生持续的抗生素选择性耐药压力。

5 毒力因子

气单胞菌产生多种致病性蛋白质，包括外毒素、胞外蛋白酶、S层蛋白和Ⅲ型分泌系统等，这些物质在气单胞菌致病过程中发挥重要作用。

5.1 外毒素

已知的外毒素有肠毒素(act)、气溶素(aerA)、溶血素(hlyA)、不耐热肠毒素(alt)以及耐热肠毒素(ast)。

肠毒素(act)兼具溶血性、细胞毒性以及肠毒性，多数腹泻菌株均能产生，导致结肠隐窝与肠黏膜的微小绒毛病变，致病机制是通过蛋白酶水解产生结合靶细胞表面的活性糖蛋白，在细胞膜表面形成气孔，导致细胞凋亡，并能诱使真核细胞产生令巨噬细胞和上皮细胞分泌炎症介质的生物信号^[1]。

气溶素(aerA)也是兼具溶血性、肠毒性和细胞毒性的单一多肽物质，可与真核细胞膜的特定糖蛋白受体竞争性结合脂质双分子层，破坏膜的渗透性导致细胞死亡。aerA与act作用类似，有学者认为两者是不同菌株产生的相似毒素，两者同源性达73.1%～96.9%，有研究证实act与aerA在结构上的差异缘于氨基酸不同折叠方向^[25]。

溶血素(hlyA)是编码气单胞菌产生溶血素的基因，和aerA毒素相似性低。Wong等^[26]证实：嗜水的hlyA和aerA中任一基因失活或缺失均无法使菌株的溶血性和细胞毒性失活，只有同时敲除两个基因时其活性才消失。该结果首次证明嗜水的溶血性和细胞毒性是由hlyA和aerA共同调节的进化机制。

不耐热肠毒素(alt)及耐热肠毒素(ast)是除act外能引发人类腹泻的2种肠毒素，但不会如act般诱使肠黏膜细胞凋零，相反，其致病机制更类似霍乱肠毒素(CT)，可致肠黏膜上皮细胞的环腺苷酸和前列腺素升高。alt与CT抗体间无交叉凝集，能使中国仓鼠卵巢细胞(CHO)产生病变，其毒性作用是形成小肠绊部积液；ast与CT抗体间存在交叉凝集，其毒性作用是加剧小肠液分泌，提高肠黏膜细胞的环腺苷酸水平^[25]。

5.2 胞外蛋白酶

胞外酶是气单胞菌代谢产物，也被认为是重要的毒力因子。气单胞菌能产生多种胞外酶，研究较多的是金属蛋白酶(分子质量38 kD)和丝氨酸蛋白酶(分子质量68 kD)，金属蛋白酶具有直接致病作用，丝氨酸蛋白酶虽无直接致病作用，但可活化其他致病因子。

5.3 S层蛋白

是近年来在革兰阳性、革兰阴性及古细菌胞壁表面发现的一种新表面层蛋白，单分子晶体排列，方形或六边形对称结构，完整包裹菌体，结构由单一蛋白质或糖蛋白构成，分子质量约为40～200 kD。S层蛋白对猴肾细胞(Vero)有轻微细胞毒性，无溶血性，主要参与对抗宿主免疫细胞的黏附、吞噬和补体作用^[27]。

5.4 分泌系统

Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretion system，TTSS)最早在致病性小肠结肠炎耶尔森菌中发现，是由多种蛋白分子复合体构成的跨膜蛋白输出装置，其后证实许多革兰阴性菌中都存在TTSS。致病机制表现为当病原菌和宿主细胞接触后即启动该系统，有接触介导特征。启动后菌体开始分泌多种蛋白质，与对应的伴侣蛋白结合，从细菌的胞浆直接进入宿主胞浆，产生毒性作用。2004年，Yu等^[28]首次证实气单胞菌存在TTSS，该研究同时发现，当嗜水气单胞菌TTSS的2个调控基因(aopB和aopD)失活后，其细胞毒性明显降低，证实了TTSS是嗜水气单胞菌毒力因子之一。

5.5 毒力因子的种型特征

描述气单胞菌毒力因子在不同种型的分布特征与其致病性和全球流行特征有重要意义。最早来自印度的研究首次描述人源嗜水的hlyA达88.6%^[4]。马来西亚回顾性报道19821990年人源嗜水的除hlyA以外4种毒素携带率高于印度人源嗜水株和美国的环境菌株^{[3-4, 17]}，证实2000年以前在东南亚地区流行的人源嗜水菌株毒性非常强。水生气单胞菌在分类上和嗜水气单胞菌的DNA关系密切，但毒性较弱，不论1982年人源株或2013年泰国环境株的毒力特征均未见明显改变^{[3, 21]}。

温和气单胞菌的毒力因子分布特征和嗜水气单胞菌存在高度相似性。虽然2000年印度人源温和气单胞菌的hlyA以24.0%的携带率远高于上海浦东地区人源菌株1.9%的结果^{[4, 11]}，但其余4种毒力因子均低于马来西亚人源株^[3]，说明2000年之前的温和人源菌株亦具有较强毒力。上海浦东地区人源温和气单胞菌株以act携带率最高，和本地区嗜水气单胞菌的毒力特征相似，间接体现两者在腹泻症状难以区别的特征^[11]。上海浦东地区人源温和气单胞菌株似乎与2000年美国饮用水源温和气单胞菌株的毒力高度匹配，美国养殖鲶鱼和泰国养殖对虾的温和株都具有aerA和act的高携带率，高于饮用水分离株^{[17, 21, 29]}，提示不同感染源的病例症状可能出现差异，即水产品相关的食源性感染病例存在潜在的暴发风险。

人源豚鼠气单胞菌株的毒性虽然低于同时期的嗜水和温和气单胞菌菌株，但总体的携带率仍高于同期的环境源菌株。印度的人源株以alt最高(97.3%)^[4]，但以色列的人源株在hlyA、aerA、act占据优势^[6]，符合豚鼠气单胞菌在某些地区存在优势流行的特征。上海浦东地区人源豚鼠气单胞菌株的毒力以alt最高(82.8%)^[11]，与印度人源、西班牙人源和饮用水源菌株的特征相似^[4-5]，提示这些区域的豚鼠病例和水源污染关系密切，因为来自美国饮用水和泰国养殖对虾的豚鼠气单胞菌菌株几乎没有毒力^{[17, 21]}。

虽然目前尚无法提供更多的其他气单胞菌种型的人源株的毒力特征数据，但2000年美国饮用水中杀鲑和兽生气单胞菌的毒力因子携带率提示，均具某种高产肠毒性特征符合潜在的致病性特征，见表 3。

6 气单胞菌感染的防控措施

发达国家在食源性疾病的网络化综合监测所积累的经验，足以应对和控制与养殖相关的食源性和水源性气单胞菌污染导致的暴露风险。20002001年，美国环保总署(EPA)通过对4个州的饮用水中气单胞菌调查研究后决定，将嗜水气单胞菌列入水质污染指示菌名录，同时颁布饮用水中气单胞菌标准检测方法。目前，控制气单胞菌生长最有效的方法是限制和干预气单胞菌进入城市供水网络系统，保持水温在14 ℃以下，游离氯浓度保持在0.1～0.2 mg/L，并控制水中有机碳化合物。即便如此，气单胞菌在输水管道内壁易形成生物膜寄生的棘手问题，无形将推高发达国家通过水处理干预和控制的管理成本^{[1, 17]}。

东南亚等气单胞菌感染相对高发地区，宜学习发达国家食品安全管理经验，即加强水源和食源结合的综合监测和源头管理控制的多部门合作防控模式，在腹泻流行季节针对城郊与农村地区的重点人群、餐饮机构开展个人卫生和食品安全法宣传贯彻；制定更加严格的水产品(养殖)包装要求；基于气单胞菌的食品暴露风险评估重新优化制定食品和饮用水中气单胞菌的定性、定量检测方法和评价指标；加强公共卫生和临床的能力建设和感染性腹泻病例的传报质量；临床实验室、感染科、肝胆外科等重点科室加强信息交流和培训以提高气单胞菌感染的认知度，努力降低血流和肝胆术后继发性感染的发病率和疾病负担。公共卫生部门应在食品安全管理机构协调下，及时与相关部门分享气单胞菌在人群和各类食品中的流行趋势和暴露风险，预警变异的高毒力MDR菌株在人群中引起疾病暴发的可能性。