随着人口老龄化、城市化以及生活方式的改变，慢性非传染性疾病快速流行，其中糖尿病已成为21世纪全球最大的公共卫生问题之一。而结核病作为严重危害人类健康的传染病之一，虽然随着直接督导短程化疗(directlyobserved therapy short-course，DOTS)策略的推行使其流行得到了较好的控制，但在某些国家(如印度、中国)结核病的发病率仍然较高^[1]。尤其在一些低-中等收入国家，糖尿病与结核病两种疾病皆为高发，我国即为两种疾病高负担国家之一^[2]。有越来越多的流行病学研究发现，糖尿病可以增加活动性肺结核的风险^[3-5]，并且更易出现结核病治疗失败^[6-8]，而结核病也使糖尿病患者血糖更难控制^[9]。因此对两种疾病的联合防控，将成为下一个重要的公共卫生挑战。本研究根据众多有关糖尿病与结核病的研究，将两者的流行现状，双重罹患的相互影响以及当前联合防控的策略措施和存在的问题等方面内容综述如下。

1 糖尿病与结核病的流行现状

糖尿病是如今全球面对的一个公共卫生危机，2016年世界卫生日(World Health Day，WHD)，第一次将“打败糖尿病”定为主题。2015年，约有4.15亿成年人(20～79岁)患有糖尿病，75%的糖尿病患者来自低-中等收入国家，预计2040年全球糖尿病人群将会增加到6.42亿。中国是成年糖尿病患者人数最多的国家，其次为印度和美国^[10]。

2014年，全世界有960万人罹患结核病，死亡人数为150万人。结核病病例数全球排名前3位的国家分别为印度、印度尼西亚和中国，这是中国近20年来结核病发病人数国际排名首次下降到第3位。与此同时，耐多药结核病也成为一个严重的威胁，2014年新发耐多药结核病患者达48万人^[1]。

2012年，糖尿病与结核病双重罹患者人数大约有104万人，全球前5位拥有较高双重疾病负担的国家有印度、中国、南非、印度尼西亚和巴基斯坦^[2]。对于两种疾病之间的关系与联合防控的策略，需更广泛的重视和积极的研究。

2 糖尿病与结核病的双重罹患 2.1 糖尿病对结核病的影响

有流行病学研究显示，糖尿病患者患结核病的危险更高。2007年Stevenson等^[3]通过检索糖尿病与结核病关联的文献来评价两者关系，所选定的9项研究均表明糖尿病与结核病有显著的及临床上的关联性，其中糖尿病患者有1.5～7.8倍患结核病的危险。2008年Jeon和Murray^[4]对13个观察性研究的系统评价结果表明，糖尿病可以增加结核病的风险(RR=3.11，95%CI：2.27～4.26)。2012年Young等^[5]对英国人群的回顾性队列研究显示，糖尿病可以增加患结核病危险2～3倍，患肺结核与肺外结核的危险均会增加。

2.1.1 糖尿病者更易患结核病

虽然糖尿病作为结核病的一个易感危险因素的明确病理生理学机制尚未查明，但仍有研究得到一些假说。例如患糖尿病可能影响肺泡巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞的激活并削弱其功能，导致细胞介导免疫功能受损，同时有引发肺微血管病和微量营养素缺乏的危险^[4]。

高血糖症控制水平与患结核病的风险有一定关系。Leung等^[11]在香港对4690例老年糖尿病患者的研究中发现，糖化血红蛋白(HbA1c)水平高于7%者(血糖控制较差)与HbA1c水平低于7%者相比，患活动性肺结核的危险性更高(HR=3.11，95%CI：1.63～5.92)。尽管2型糖尿病流行更为常见，所造成结核病的负担更重，但有研究显示1型糖尿病比2型更易患结核病，这种较高的易感性可能与1型糖尿病的病程更长，血糖更难控制有关^[12]。另外，Jeon等^[13]在一项双向筛查的系统评价研究中发现，胰岛素使用剂量高的糖尿病患者更易发展为结核病。Dobler等^[14]在澳大利亚开展的一项队列研究也发现，糖尿病患者中使用胰岛素治疗的患者患结核病的危险(aRR=2.27，95%CI：1.41～3.66)高于一般人群中糖尿病患者患结核病的危险(aRR=1.48，95%CI：1.04～2.10)。Kumpatla等^[15]在南印度一所大型三级水平糖尿病医院的调查中显示，年龄较大、糖尿病病程较长、血糖控制较差、饮酒较频繁、吸烟较多、体质指数(BMI)较低的糖尿病患者，患结核病的风险更高。通过发现这些重要的危险因素，可确定哪些高危人群更需要关注。

2.1.2 糖尿病对结核病病情及治疗结局的影响

糖尿病除了对结核病发病有影响，也会一定程度上影响其病情严重性与治疗结局。合并有糖尿病的肺结核患者，可能会延迟肺结核的诊断，并有着更高的痰涂片阳性率^[16]。两种疾病合并者，肺结核更易出现在下肺野并出现肺空洞^[17]。而出现在下肺野的肺结核，容易被误诊为肺炎、肺癌或肺脓肿^[18]。有肺空洞的肺结核更容易复发，治疗失败和耐多药^[19]。糖尿病同样会影响抗结核药物的作用效果。研究发现，糖尿病可致肾功能下降以及增加药物毒性风险^[20]，糖尿病患者体内的抗结核药物(利福平)血浆浓度较低^[21-22]。

当前关于糖尿病对抗结核治疗后痰菌阴转影响的研究结果不统一。Singla等^[23]在沙特阿拉伯开展的一项研究中，692例肺结核痰菌阳性者，在3个月的抗结核治疗后，98.9%的糖尿病患者与94.7%的对照组人群均出现痰菌转阴。Alisjahbana等^[24]在印度尼西亚开展的研究也发现，在校正了年龄、性别、BMI等因素后，糖尿病依然不是抗结核治疗2个月后痰菌阳性的危险因素。然而，Güler等^[25]在土耳其的一项研究结果发现，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，抗结核治疗后痰菌阴转时间更长(67 d vs.55 d，P=0.02)。Restrepo等^[26]通过生存分析同样发现，糖尿病患者痰菌阴转的平均时间要比对照组长(42 d vs.37 d，P=0.03)。在Park等^[27]的研究中，血糖控制较差者(HbA1c≥7%)更易出现抗结核治疗2个月后依然痰菌阳性。

研究表明，糖尿病患者更容易出现结核病治疗失败、复发和死亡。Dooley等^[6]在美国马里兰州开展一项回顾性队列研究显示，在调整了人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、年龄、体重等混杂因子后，合并有糖尿病的肺结核患者与没有合并糖尿病相比有6.5倍的死亡风险。Baker等^[7]开展的系统评价研究结论也显示，糖尿病增加了结核病治疗失败与死亡的发生危险(RR=1.69，95%CI：1.36～2.12)和复发的危险(RR=3.89，95%CI：2.43～6.23)。同样Jiménez-Corona等^[8]在墨西哥开展的一项回顾性研究也得出类似结论。另有研究发现，糖尿病会增加耐多药性肺结核的风险^[28-29]。

2.2 结核病对糖尿病的影响

尽管没有明确证据表明结核病可增加患糖尿病的风险，但仍有部分研究显示结核病患者中的糖尿病患病率高。Balakrishnan等^[30]在印度喀拉拉邦对552例结核病患者的筛查中，近50%(44%，95%CI：38.8～49.3)患有糖尿病。Kibirige等^[31]在乌干达开展的一项横断面研究显示，260例结核病患者中糖尿病的患病率(8.5%)显著高于普通人群中的糖尿病患病率(2.2%)。Viney等^[32]在基里巴斯共和国开展的一项病例对照研究中，患结核病组与对照组相比糖尿病患病率更高(37% vs. 19%，P＜0.001)。

结核病同样也对糖尿病的病情及治疗效果有一定影响。有研究表明在肺结核活动期，高血糖水平更难控制^[9]。在抗结核治疗时给予利福平，会增加磺酰脲类口服降糖药的代谢，直接或间接导致高血糖症^[12]。利福平的使用还可能导致胰岛素抵抗，但这种胰岛素抵抗在结核病治疗后是可逆的^[33]。另外，对两种疾病合并治疗时，可能会出现重叠的毒性作用。例如运用异烟肼抗结核治疗时，可能引发周围神经炎，而周围神经炎也是糖尿病最主要的慢性并发症；乙胺丁醇对眼部的影响与糖尿病引起的视网膜病变；二甲双胍与抗结核药物可引发胃肠毒性以及相互作用时可能引起致命的乳酸性酸中毒^[33]。

3 糖尿病与结核病联合防控的策略及实践 3.1 糖尿病与结核病联合防控的策略

面对糖尿病与结核病的严峻流行趋势以及带来的沉重疾病负担，世界各国对这两种疾病的联合防控认识逐渐加强，一些指导政策也相继颁布。2011年世界卫生组织(WHO)与国际防痨和肺病联合会发布了《结核病和糖尿病治疗和控制合作框架》(Collaborative Framework for Care and Control of Tuberculosis and Diabetes，CFTB/DM)^[34]，为两种疾病的联合防控提供了政策性的指导。其中推荐应对两种疾病开展双向筛查，并建议建立对两种疾病共同治疗、管理的协作机制。此外，对于具有糖尿病和结核病较高患病率的太平洋岛区域^{[1, 35]}，美国疾病预防控制中心与太平洋岛结核病控制协会联合出台了《太平洋地区结核病和糖尿病管理标准》(Pacific Standards for Management of Tuberculosis and Diabetes)^[36]。这份标准指导了对两种疾病的双重筛查、糖尿病患者的抗结核治疗以及结核病患者的糖尿病管理。2014年3月，WHO发布针对2015年之后的《消除结核病战略》(The End TB Strategy)^[37]，目标为2035年时，结核病死亡数减少95%和新发病例减少90%。这项最新战略已将糖尿病防治作为消除结核病的重要一环，为双重防控提供了指导依据。但糖尿病与结核病的联合防控实施依然是一个需要加强研究和实践的难点。

3.2 糖尿病与结核病的双向筛查

我国也开展了一些肺结核合并糖尿病的流行病学研究，虽然地区不同^[38-40]，但基本结论相似，即两种疾病双重罹患者发生率高、临床症状重、预后更差。因此双向筛查作为联合防控的第一步非常重要，尽早发现双重罹患者并开展治疗，可以有效减轻疾病负担。CFT/DM中也突出要对两种疾病开展双向筛查^[34]；《太平洋地区结核病和糖尿病管理标准》中也推荐对每位糖尿病患者筛查结核病，对每位18岁以上的结核病患者进行糖尿病筛查，另外由于利福平会使结核病患者血糖升高，因此在结核病治疗2～4周后，应重复测量血糖来筛查糖尿病^[36]。然而目前尚未找到一种较合理且成本效益较高的筛查方式，最佳的筛查时间和频率也需要进一步的研究来确定。

一些研究已经表明通过开展双向筛查来提高两种疾病发现率具有可行性。对两种疾病都呈现高负担的中国和印度所进行的双向筛查研究发现：在对结核病患者的糖尿病筛查中^[41-42]，共有12%～13%的结核病患者合并有糖尿病，其中通过筛查新诊断为糖尿病的结核病患者分别为3%(中国)和5%(印度)；在对糖尿病患者的结核病筛查中^[43-44]，中国糖尿病患者的结核病发现率达到300/10万～800/10万，印度达到600/10万～950/10万，均高于一般人群。2010年Jeon等^[13]对糖尿病与结核病双向筛查研究进行了系统评价，发现有12项研究显示，在糖尿病患者中结核病患病率为1.7%～36.0%；18项研究显示，在结核病患者中糖尿病的患病率为1.9%～35.0%。Castellanos-Joya等^[45]在墨西哥开展的前瞻性队列研究发现，783例糖尿病患者中有1.4%(11例)不知道自己患有肺结核；而361例肺结核患者中有4.4%(16例)不知道自己患有糖尿病，可见知晓率低，需要开展双向筛查。

3.3 糖尿病与结核病的双重治疗

目前两种疾病没有最佳的联合治疗方法，但在各自治疗方法的基础上，考虑两者对于病情和治疗结局的相互影响，有一些关键点需要在共同治疗时引起重视^[46]。

(1)对药物敏感性结核病患者的治疗，运用利福平与异烟肼治疗6个月的同时，在前2个月的治疗期中应加上吡嗪酰胺和乙胺丁醇。由于糖尿病患者易出现结核病治疗失败与复发，因此需要考虑抗结核治疗时间是否应该延长。

(2)考虑到磺酰脲类口服降糖药与抗结核药物的相互作用，糖尿病患者的药物治疗最好选用二甲双胍和胰岛素。Singhal等^[47]研究发现二甲双胍可以通过增强宿主的免疫应答来用做两种疾病联合治疗的药物。另外要注意药物之间共同增加的毒性作用。异烟肼的使用与糖尿病均可引起外周神经炎，因此运用异烟肼的同时应注意给予维生素B6^[36]。

(3)糖尿病诊所应该采取控制结核病感染的措施，例如经常开窗通风来减少结核杆菌的空气传播。然而Lin和Harries^[48]在中国10所糖尿病诊所对结核病感染控制方法的调查结果显示，糖尿病诊所日常工作中控制结核病感染的措施较为缺乏。因此这项防控工作在中国的卫生服务中应该引起更多的重视。

(4)双重罹患者在生活方式上应有一定的改变。吸烟和饮酒是两种疾病共同的危险因素，在治疗的同时应帮助患者戒烟和减少饮酒，合理饮食和加强体育锻炼。

3.4 糖尿病与结核病的双重管理

有研究发现，DOTS策略不仅适用于结核病管理，对糖尿病的管理也可能有效，例如提高对医护人员的培训、建立标准化的指导、分发必需的药物以及运用电子病历系统等^[49]。在《太平洋地区结核病和糖尿病管理标准》中也推荐使用DOTS系统对结核病患者开展糖尿病管理^[36]。因此可以考虑通过适当调整后的DOTS系统对合并有两种疾病的患者进行双重管理^[50]。合并有糖尿病的结核病患者在结核病所接受抗结核治疗时，更应时刻监控血糖、血压、血脂水平，以及肾脏、血液和肝功能，并对这些患者进行早期健康教育与健康咨询，也有利于提高治疗结局^[33]。一旦抗结核治疗结束后，患者应返回糖尿病医院治疗，由于结核病复发的风险较高，也应定期回结核病所复查^[51]。陈红等^[52]在上海市开展的关于糖尿病患者对结核病的知识知晓情况及其健康教育效果研究也发现，糖尿病患者目前对结核病防治知识了解严重不足，只要开展简单的健康教育就能达到较好的知识提升效果。当然，联合防控的基础还是加强疾病监测与评估，并进行成本效益综合分析，为循证决策提供更多依据。

作者贡献:

王嘉艺：文章的主要撰写者

王学梅：文章辅助修改

吴静：通信作者