1 序言

世界卫生组织(WHO)新近公布了一系列对国际公众健康有影响的疫苗和联合疫苗的意见书，以便为各成员国制定卫生政策提供指导。该意见书包括了疫苗和相关疾病的背景信息及目前WHO指导全球疫苗使用的结论，可以指导实施全球大规模免疫计划。

该意见书通过WHO工作人员、外部专家的评估和WHO免疫战略顾问专家组(SAGE)的评估和签署同意。采用等级方法学对获得的数据质量进行了系统评估，SAGE整个研讨决策过程都有书面记录。

该意见书主要供各国公共卫生当局和免疫项目管理人员使用，还为各国登革热防控项目提供信息指导。国际专项资金管理机构、疫苗顾问组、疫苗制造商、医学社区、科学媒介以及一般公众如有兴趣都可以关注该意见书。

这次是WHO关于登革热疫苗首次提出意见书。收集了国家注册当局登记的唯一登革热疫苗使用情况，SAGE在2016年4月讨论了该疫苗使用的推荐。

2 背景 2.1 流行病学

1996-2005年，WHO收到的登革热报告病例数从40万例上升到130万例，2010年达到220万例，2015年上升到320万例。这是WHO在实质性少报情况下得到的发病数据。根据数学模型推算，近几年全球有症状病例达5000万至1亿例，病例主要分布在亚洲，其次是拉丁美洲和非洲，临床病例约占全部登革病毒感染者的25%。估计2013年登革热严重病例达320万例，其中死亡9000例，主要发生在中低收入国家，损失110万失能调整生命年(DALYs)。

登革病毒主要通过人-蚊-人传播循环。埃及伊蚊是主要传播媒介，高度适宜于人类居住处。白纹伊蚊也能传播人类登革热。在东南亚和西非，其他种类蚊虫保持猴-蚊传播循环。从非人类灵长目动物传播登革病毒给人类是罕见的。随着城市化和媒介控制力度下降，媒介传播促进了登革病毒感染发病率的上升。登革热不仅仅局限在城市，来自农村地区的报告数正在上升。诸多因素例如人口增长、全球化和旅行以及气候变化都促进了登革病毒传播，表现出实质上的短暂性和地理学上的多样性。

传播强度、人口结构和人口统计数据等因素都能影响登革病毒感染和病例的年龄分布。登革热国家水平上的流行病学数据可能掩盖亚国家水平上的真实性和当地的变异性。高度等地理因素或人口密度等人口统计因素可造成登革热发病的不均匀性。相邻城市的年度登革热发病率会显著不同。

2.2 疫苗

有一种四价重组减毒登革热活疫苗(CYD-TDV, 或Dengvaxia)已经在一些国家登记注册。还有一些登革热候选疫苗正在临床试验。在CYD-TDV之后，还有2种候选四价重组减毒活疫苗正在做三期试验评估。WHO要求确保四价重组减毒活疫苗质量、安全以及效果。

CYD-TDV现在正进行2种平行开展的三期随机临床试验，例如CYD14和CYD15。CYD14已经在亚洲5个国家(印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、泰国和越南)开展了现场试用，首次接种年龄为2~14岁的人群10 275人。CYD15在拉丁美洲5个国家(巴西、哥伦比亚、洪都拉斯、墨西哥和波多黎各)现场接种，首次接种年龄为9~16岁的人群20 869人。在这些试验现场，参与人员按照2:1的比例随机接种疫苗和安慰剂(0.9%氯化钠溶液)。研究方案包括第一剂量接种后持续25个月，即全程接种疫苗后13个月的主动监测效果评价，还有持续4年以医院为基础的监测安全性评估。

临床试验的一系列队列子研究包含了免疫反应的详细分析，例如研究登记注册时的血清学状态评估等。

2.3 疫苗特征

CYD-TDV是一种用于预防疾病的四价减毒活疫苗。疫苗免疫程序为间隔6个月的3剂次接种，每次0.5 ml。首次批准可用于登革热地方性流行地区预防9~45岁或者9~60岁人群登革病毒1、2、3、4亚型感染。该疫苗为包含4种亚型抗原的重组减毒活疫苗。CYD-TDV是不含佐剂和防腐剂的冻干疫苗。在2~8 ℃储存寿命时间为36个月。注射溶剂后的疫苗可在2~8 ℃避光暂存，按照WHO要求，疫苗在打开6 h后或在接种结束后(无论时间长短)应丢弃。

制造商规定的疫苗禁忌症包括：(1) 对疫苗或者疫苗包含的任意物质过敏人群；(2) 先天性或者获得性细胞免疫缺陷人群；(3) HIV症状性感染或者有免疫缺陷的无症状HIV感染者；(4) 孕妇或者哺乳期妇女。对于中度到高度发热患者或者急性病例应推迟接种疫苗。

2.4 效果

在登记注册后25个月的主动监测期间，对CYD14和CYD15保护登革热确诊感染的疫苗效果进行了评估。CYD14研究疫苗保护任何血清型亚型的病毒学确诊有症状登革热感染的效果为56.5%(95%CI: 43.8%~66.4%), 而CYD15研究疫苗保护任何血清型亚型的病毒学确诊有症状登革热感染的效果为60.8%(95%CI: 52.0%~68.0%)。两种疫苗试验表明，疫苗对血清型1(50.2%，95%CI：35.6%~61.5%)和血清型2(39.6%，95%CI：18.7%~55.2%)病毒的保护效果比对血清型3(74.9%，95%CI：65.1%~82.0%)和血清型4(76.6%，95%CI：65.0%~84.4%)病毒要低。尽管两组平行临床三期试验的流行病学环境和接种年龄不同，但是疫苗保护效果是类似的。

接种第1剂量后，每个研究现场疫苗保护所有血清型亚型病毒学确诊的登革热感染者的效果评估是相似的。CYD14和CYD15对病毒学确诊所有亚型登革感染的保护效果总体估计为60.3%(95%CI：55.7%~64.5%)。对2~5岁儿童的保护效果较差(CYD14)，约为33.7%(95%CI：11.7%~50.0%)，年龄越大疫苗保护效果越好，CYD14对12~14岁人群的保护效果为74.4%(95%CI：59.2%~84.3%)，CYD15对12~16岁人群的保护效果为67.6%(95%CI：59.3%~74.3%)。接种前血清抗体在基线以上人群比血清抗体在基线以下人群的疫苗保护效果好，两种疫苗合并保护效果分别为78.2%(95%CI：65.4%~86.3%)和38.1%(95%CI：3.4%~62.9%)。研究发现接种者年龄与血清学反应阳性高度相关。

3 WHO的意见

各国流行病学资料表明，只有在登革热高疾病负担地区才考虑引入登革热疫苗CYD-TDV。为了确定登革热疫苗接种的目标人群，优先考虑血清流行病学方法，调查表明的所有亚型登革病毒易感，且血清阳性率在70%或以上的年龄组人群，才能发挥最大的公众健康效应和成本效益。如果目标人群血清阳性率在50%~70%之间也可接受，但是接种疫苗后的公众健康效应较低。而目标年龄组人群的血清阳性率在50%以下时，不推荐接种疫苗。

疫苗接种的血清阳性率标准是根据血清阳性和阴性人群接种CYD-TDV的不同反应确定的。目前开展三期临床试验的环境血清阳性率都在50%及以上。三期临床试验的9~16岁接种者总体血清阳性率约为80%。在血清阳性率低的人群不推荐接种CYD-TDV，因为在这些人群接种疫苗效果差，而且接种血清阴性个体长期存在潜在的重症登革热危险性。年龄分层的血清调查是目前选择接种目标人群的最好方法。分地区、分年龄的监测资料有助于确定疫苗接种。最好综合考虑血清阳性率、监测数据和关键因素来确定接种目标人群。

登革热疫苗接种是登革热综合防控战略的一部分，包括良好地实施和持续的媒介控制、登革热病例实施询证治疗、加强登革热监测。是否引入登革热疫苗需要在国家水平上小心谨慎评估，包括考虑地区优先性、全国及各地区登革热流行病学、预期影响和国家投入的成本效益、负担能力及预算影响等。在引进登革热疫苗时，鼓励各国建立功能性药物安全监测系统来监测和管理疫苗不良反应。考虑接种疫苗的国家还需要加强登革热监测系统来发现和报告住院病例和重症登革热病例。

引进CYD-TDV应按照0-6-12月3剂次免疫程序。需要研究等价或者更好保护作用的简化免疫程序。如果疫苗1个剂次接种延误了，剩余剂次可以继续按照程序进行，2个剂次之间应间隔6个月。因为免疫程序持续12个月，为了加强疫苗监测，各国应在当地建立疫苗追踪系统。

由于2~5岁年龄组人群接种CYD-TDV有增加住院和重症登革热病例的风险，所以不推荐在9岁以下儿童接种CYD-TDV，这与疫苗说明书一致。考虑疫苗影响和各年龄组接种的可行性，各国应确定常规接种的目标年龄人群。有些国家成人登革热感染经历了高发病率，可以考虑将常规接种人群的年龄放宽到45岁。

满足条件后，对9岁人群常规接种CYD-TDV，预计可以把30岁以上有症状和住院登革热病例减少10%~30%。如果经济能负担，而且希望达到效果，也可以在大年龄组开展疫苗查漏补种运动，多种模型预测，在9~17岁儿童查漏补种疫苗，预防有症状和住院登革热病例的效果与9岁儿童常规免疫类似。

因为活疫苗和灭活疫苗同时接种的免疫干扰较小，所以允许登革热疫苗与其他非减毒活疫苗同时接种。为了减少学校学生常规接种的费用，可以考虑同时接种相关疫苗。

CYD-TDV尚未研究用于登革热暴发疫情干预。虽然作为登革热控制战略的一部分，可在疫情暴发时引进3剂次疫苗接种，但是疫苗不会对暴发过程产生显著影响。只有满足常规疫苗接种的血清阳性率标准时才可在暴发环境下考虑调度疫苗。

因为缺乏足够数据，目前没有CYD-TDV在孕妇和哺乳妇女中使用的建议。但是在疫苗试验现场偶然接种的有限资料表明疫苗对胎儿和孕妇没有影响。处于目标接种人群的生育年龄妇女不需要检测怀孕情况。

直到在HIV感染个体或者免疫缺陷个体收集足够研究数据为止，对HIV感染或免疫缺陷个体不推荐接种CYD-TDV。同样，对旅行者或者卫生保健工作者也没有疫苗接种建议。

应加强登革热监测，特别是在有临床类似登革热病例出现的环境和全球资料缺乏地区。鼓励使用标准化病例定义，以提供数据分享和相似地区可比性。当CYD-TDV接种对象血清学检测结果假阳性比例上升时，无论何时都要使用病原学检测进行确诊。

CYD-TDV仍然需要开展重要研究和实施。建议优先开展减少免疫剂次或者缩短间隔时间研究和在孕妇中接种的安全性研究。当目标人群无法获得血清阳性率数据时，为了推测各年龄组的血清感染情况，需要建立高质量年龄分层监测评估的流行病学数据。当地方性流行国家引进登革热疫苗时，需要优先研究疫苗剂量效果、保护持续时间、疫苗项目的长期影响等情况。需要注意的是，利用监测数据来评估疫苗接种项目的人群影响时会遇到挑战，即登革病毒每年变化速度很快，会超过预期疫苗对疾病的影响。需要开展特别的研究来监测疫苗接种人群，特别是接种疫苗后血清学反应阴性人群中重症登革热的超额发生。

[浙江省疾病预防控制中心龚震宇  摘译自  WER WER 2016, 91(30):349-364，龚训良  审校]

作者贡献:

龚震宇：翻译

龚训良：审校