手足口病（hand foot and mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒［以肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇病毒A组16型（Cox A16）多见］感染引起的肠道传染病，接触传播是其主要传播途径之一^［1］。HFMD在我国属法定丙类传染病，2021年报告发病率居法定传染病首位^［2］，是我国最重要的丙类传染病之一。HFMD好见于5岁以下儿童，常在幼托机构等人群聚集场所形成聚集或暴发^［3］。HFMD患者多为轻症，少数患儿进展为重症甚至死亡^［4］。HFMD最早于2008年在安徽省阜阳市报告，报告病例约 49 万例，死亡 126 例，随后全国各地相继报告^［5］。我国自2009年6月在全国范围内开展HFMD哨点监测^［6］。经过2年工作部署及试运行，湖北省荆州市自2011年正式启动HFMD哨点监测。湖北省荆州市位于长江中下游，江汉平原腹地，较少见到该地区HFMD病原学监测、聚集性和暴发疫情的报道。为全面了解该地区HFMD流行趋势，总结病原学监测结果，本研究从HFMD病例流行病学特征、病原学监测结果、重症病例流行病学特征及危险因素、聚集性和暴发疫情流行病学特征4个方面进行分析，为该地区HFMD防制提供科学依据。

1.   资料与方法

1.1   资料来源

2011－2021年湖北省荆州市病例资料来源于中国疾病预防控制中心传染病监测系统，按现住址、发病日期、已审核导出HFMD个案；人口数据来源于中国疾病预防控制中心的疾病预防控制综合管理系统；病原学监测、聚集性和暴发疫情资料来源于荆州市疾病预防控制中心传染病防制所；荆州市县级行政区划电子矢量地图（1∶10 000 000）来源于国家基础地理信息中心（http://www.ngcc.cn/ngcc/）。

1.2   相关定义

1.2.1   病例分类

按照《手足口病诊疗指南（2010年版）》^［7］《手足口病诊断标准（WS 588－2018）》^［8］，病例由各级医疗机构进行诊断并报告，类型分为普通型和重型（称重症）。

1.2.2   聚集性疫情及暴发疫情定义

荆州市自2017年4月，按照《湖北省重点传染病聚集性/暴发疫情信息一览表》开展HFMD聚集性疫情监测；自2011年开展HFMD暴发疫情监测。聚集性疫情是指1周内，同一托幼机构或学校等集体单位发生5例以上，但不足10例HFMD病例；或同一班级发生2例及以上HFMD病例；或同一家庭发生2例及以上HFMD病例。暴发疫情是指1周内，同一托幼机构或学校等集体单位发生10例及以上HFMD病例；或同一自然村发生5例及以上HFMD病例。

1.3   病原学监测

8个县（市、区）的哨点医院每月采集5份HFMD肛拭子标本，并存于−70 ℃冰箱。月底4 ℃暂存12 h内送至荆州市疾病预防控制中心卫生检验所，利用手足口病核酸检测商品化试剂（江苏硕世生物科技股份有限公司）采用实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）方法对标本进行检测。检测结果每月反馈至荆州市疾病预防控制中心传染病防制所进行汇总。

1.4   统计学分析

利用R 4.1软件进行资料整理、分析。描述性流行病学方法用于资料的描述。局部回归季节分解（seasonal and trend decomposition using loess，STL）进行季节分解，获得季节指数。STL原理见文献［9］，利用多次循环算法将原始序列进行分解，获得季节分量、趋势分量、残差分量，季节分量即季节指数；季节指数大于0的月份为高发月份，季节指数小于或等于0的月份为低发月份。率或构成比随年份的趋势变化采用Spearman等级相关进行分析。性别发病率、不同人群分类重症率比较采用回顾性队列方法，计算相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。季节指数为正值的月份为流行季节；负值则表示非流行季节。二分类logistic回归用于重症病例危险因素分析，森林图用于展示多因素分析结果。率的比较采用χ²检验，检验水准$\alpha$=0.05。

2.   结果

2.1   流行特征

2.1.1   流行概况

累计报告HFMD 62 521例，年均发病率100.87/10万，重症数146例，重症率0.23%，死亡5例，病死率0.80/万，重症死亡率3.42%。分年份看，2019年前发病率呈奇数年低发，偶数年高发的周期性变化；2019年发病率高于2018年，2020年发病率最低，总体无明显趋势变化（${{{{{r}}}}_{\rm{s}}}$=−0.21，P=0.539）。各年份均有重症病例报告，重症率总体呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−0.66，P=0.031）。死亡病例：2012年3例，2011年和2014年各1例，2014年后无报告。见表1。

表  1  2011－2021年荆州市手足口病疫情概况

Table  1.  Epidemic situation of HFMD in Jingzhou, 2011−2021

年份	病例数 （例）	重症数 （例）	死亡数 （例）	发病率 （/10万）	重症率 （%）	病死率 （/万）
2011	3 563	5	1	62.60	0.14	2.81
2012	9 022	19	3	158.17	0.21	3.33
2013	3 710	11	0	65.02	0.30	0.00
2014	7 027	41	1	123.01	0.58	1.42
2015	5 895	16	0	102.90	0.27	0.00
2016	8 581	32	0	150.39	0.37	0.00
2017	5 258	10	0	92.28	0.19	0.00
2018	6 780	4	0	120.18	0.06	0.00
2019	7 450	6	0	133.27	0.08	0.00
2020	1 886	1	0	33.86	0.05	0.00
2021	3 349	1	0	64.02	0.03	0.00
合计	62 521	146	5	100.87	0.23	0.80

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2.1.2   时间分布

逐月发病率、重症率季节分解结果显示，HFMD发病有明显季节性，呈双峰型特点，最高峰为4－6月（34.47%），次高峰为11－12月（18.41%）。高发月份（4－6和11－12月）占比随年份无明显变化趋势（$r_{\rm{s}}$=0.15，P=0.673），见图1。

图  1  2011－2021年荆州市手足口病发病率、重症率季节指数分布

Figure  1.  Seasonal index of incidence rate and severe rate of HFMD in Jingzhou, 2011−2021

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2.1.3   地区分布

总体来看，HFMD发病率居前3位的地区为荆州区（140.23/10万）、公安县（139.32/10万）、江陵县（137.12/10万）；发病率最低的为监利市（51.85/10万）和洪湖市（54.05/10万）。发病数居前3位的为公安县（13 182例）、沙市区（9 234例）、荆州区（8 737例）。分年份看，发病率较高地区主要为荆州区、沙市区、江陵县、公安县等地区。

2.1.4   人群分布

人群分类以散居儿童（43 504例，69.58%）和幼托儿童（17 616例，28.18%）为主。男性发病数和发病率（36 995例，59.01/10万）均高于女性（25 526例，41.66/10万，RR=1.42，95% CI：1.39～1.44）；男性相较于女性的RR值随年份增加呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−0.91，P<0.001）。年龄以5岁以下儿童（60 073例，96.08%）为主；年龄别发病率呈单峰型特点，0岁组发病率低，1岁（2 581.68/10万）、2岁（2 571.19/10万）、3岁（2 348.96/10万）发病率最高；1岁后发病率随年龄增大呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−0.98，P<0.001）。见图2。

图  2  2011－2021年荆州市0～9岁儿童手足口病发病率分布

Figure  2.  Incidence of HFMD in children aged 0−9 years in Jingzhou, 2011−2021

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2.2   重症病例

2.2.1   时间分布

总体来看，HFMD重症病例每月均有报告，3、5－7、11月季节指数大于0，为高发月份。发病呈明显季节性，流行高峰为3－7月（112例，76.71%）和11月（35例，10.27%），重症率分别为0.29%、0.26%。自2018年及之后，重症病例基本仅发生在流行高峰月份。见图1。

2.2.2   地区分布

重症率居前3位的地区为荆州区（0.19%）、石首市（0.34%）和监利市（0.27%）；重症数居前3位的是荆州区（43例）、石首市（23例）和沙市区（19例），占58.22%。发病率与重症率相关性无统计学意义（$r_{\rm{s}}$=0.26，P=0.536）。分年份看，2011－2012年、2013－2014年、2017－2018年重症率以荆州区、石首市最高，2013－2014年以沙市区较高；2015－2016年以监利市和江陵县最高；2019－2021年以荆州区、松滋市最高。

2.2.3   人群分布

重症病例的人群分类以散居儿童（118例，80.82%）为主，其次为幼托儿童（27例，18.49%）；散居儿童重症率（0.27%）高于幼托儿童（0.15%，RR=1.77，95% CI：1.16～2.80）。男性重症率（100例，0.27%）高于女性（46例，0.18%，RR=1.50，95%CI：1.05～2.18）。年龄以5岁及以下（145例，99.32%）为主。0岁组报告1例（0.17%）；1岁组（54例，0.31%）重症率最高，5岁组重症率（0.07%）最低；1～5岁重症率随年龄增大呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−1.00，P=0.017）。

2.2.4   病原学监测

146例重症病例中有病原学检测结果的126例，阳性84例，阳性率66.67%。其中EV71 45例（53.57%）、Cox A16 10例（11.91%）、其他型29例（34.52%）。EV71占比随年份增加呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−0.86，P=0.003）；Cox A16占比随年份增加无明显趋势（$r_{\rm{s}}$=0.44，P=0.239）；其他型占比随年份增加呈上升趋势（$r_{\rm{s}}$=0.89，P=0.001）。

2.2.5   危险因素

将性别、年龄、地区（松滋市、公安县、石首市作为江南片区，沙市区、荆州区作为中心城区，监利市、洪湖市和江陵县作为江北片区）、人群分类、是否为流行季节（4－6月和11－12月为HFMD发病流行季节，否则为非流行季节）、发病至就诊时间等作为可疑危险因素，是否为重症病例为因变量进行二分类logistic回归分析。Hosmer-Lemeshow拟合优度表明拟合效果较好（χ²=8.39，P=0.396）。男性相较女性的比值比（odds ratio，OR=1.50，95%CI：1.06～2.14）、中心城区相较江南片区（OR=2.12，95%CI：1.46～3.07）、流行季节（OR=1.89，95%CI：1.32～2.77）、发病至就诊时间长（3～5 d相较0～2 d： OR=2.95，95%CI：2.07～4.27；>5 d相较0～2 d：OR=5.72，95%CI：3.57～8.05）更易进展为重症病例；年龄较大（OR=0.76，95%CI：0.66～0.87）是重症病例的保护因素。见图3。

图  3  2011－2021年荆州市手足口病重症病例危险因素分析

注：蓝点表示OR值点估计值，黄色线段表示OR值的95%置信区间，红色参考线对应OR值为1的位置

Figure  3.  Risk factors for severe cases of HFMD in Jingzhou, 2011−2021

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2.3   死亡病例

5例死亡病例中，男性3例，女性2例；散居儿童4例，幼托儿童1例；年龄均为5岁以下（2岁2例，0岁、1岁、4岁各1例）；5月3例，3月和11月各1例；沙市区、荆州区、公安县、石首市、洪湖市各1例；发病至死亡中位数4 d（2～13 d）；EV71型4例，阴性1例。

2.4   聚集性疫情

共报告聚集性疫情89起（不含暴发疫情），累计发病369例，平均4.15例/起，无重症及死亡病例。2017－2021年分别报告13、29、25、12和10起。聚集性疫情以流行季节（4－6月和11－12月）为主，共报告78起（87.64%）。8个县（市/区）均有报告，松滋市（34起）、沙市区（16起）、公安县（14起）报告起数居前3位，共占比71.91%。发生场所以幼托机构（83起， 93.26%）为主，其次为小学（5起，5.62%），家庭报告1起。

2.5   暴发疫情

2011－2021年共报告5起，其中4起发生在托幼机构，1起发生在小学低年级；时间分别发生于3和5月，累计发病125例，无重症及死亡病例。2012年2起（其他型1起、其他型和Cox A16混合1起），2017年1起（EV71），2019年2起（其他型1起、其他型和Cox A16混合1起）。

2.6   病原学监测

2011－2021年共收到标本4 921份，其中阳性3 488份，阳性率70.88%（59.23%～83.50%）。阳性率随年份增加无明显变化趋势（$r_{\rm{s}}$=0.55，P=0.088）。3 488份阳性标本中，EV71型581份（16.66%），Cox A16 950份（27.24%），其他型1 957份（6.10%）。EV71占比随年份增加呈下降趋势（$r_{\rm{s}}$=−0.79，P=0.004），2020年后未检出；Cox A16占比随年份增加未见规律性（$r_{\rm{s}}$=−0.03，P=0.942）；其他型占比随年份增加呈上升趋势（$r_{\rm{s}}$=0.75，P=0.007）。见图4。

图  4  2011－2021年荆州市手足口病病原学监测

Figure  4.  Etiological surveillance of HFMD in Jingzhou, 2011−2021

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3.   讨论

2011－2021年湖北省荆州市HFMD疫情总体较为平稳，发病率、重症率等于或低于湖北省平均水平^{［10–11］}，低于全国平均水平^［12］；发病率总体无明显变化趋势，与湖北省、全国变化趋势不同。重症率呈下降趋势，2015年后无死亡病例报告，与湖北省、全国变化趋势一致^{［11–12］}，可能与EV71 HFMD疫苗接种^［13］、广泛宣传教育和医生诊疗意识增强有关^［12］。荆州市HFMD呈偶数年较奇数年高的周期性，与湖北省^［11］、全国^［12］一致，可能与生育率、HFMD多种肠道病毒血清交叉免疫有关^［6］。HFMD在荆州市各地均广泛发生，且高发地区随年份不断变化；5岁以内的儿童是HFMD的高发人群，流行特征与其他地区基本一致^{［14–16］}。聚集性和暴发疫情主要发生在托幼机构及小学低年级。

重症病例主要以HFMD发病的流行季节（4－6月和11－12月）为主；但3月也是重症率较高月份，且有死亡病例发生，其他地区^{［17–18］}也曾观察到类似现象。提示除流行月份外，3月也是预防HFMD重症病例的重点季节。男性重症率高于女性，与上海市^{［19–20］}、镇江市^［20］研究结果一致，但与广州^［21］、重庆市^［17］结果不同，原因有待调查。年龄较小病例更易进展为重症和死亡，与镇江市^［20］、Ni等^［22］研究结果一致，可能与低年龄儿童抵抗力差、卫生习惯差有关。中心城区重症率高于江南片区，这可能与中心城区人口密度更高有关；同时可能也存在偏远地区重症病例诊治不及时，未能及时发现的原因。发病至就诊时间间隔越长，发生重症风险越高，提示早期识别HFMD并对因治疗是防止重症病例发生的关键。

病原学监测结果显示，荆州市EV71占比随年份增加呈下降趋势，尤其是自2015年12月EV71型疫苗上市^［23］，EV71占比逐年下降，与全国^［24］特征一致。EV71是重症HFMD最主要的病原之一^［25］，EV71疫苗的引入有效降低了重症HFMD病例的比例和死亡率^［24］，这可能是荆州市HFMD重症率随年份增长而下降的主要原因。同时研究表明：EV71疫苗的使用影响了HFMD的流行^［26］。荆州市HFMD疾病谱发生了变化，其他型成为主要型别，与全国监测结果一致^［27］。2020年荆州市新型冠状病毒感染发生后，其他型占比明显高于往年，2021年其他型占比下降，具体原因尚不清楚，待进一步研究。部分地区监测结果表明，Cox A6已成为当地HFMD优势型别^{［26，28］}。因此，建议应尽快将Cox A6等亚型列入HFMD病原学监测检测项目，以明确HFMD病原谱。

本研究首次对2011年荆州市实施HFMD病原学监测以来的病例、聚集性和暴发疫情以及病原学监测资料进行系统、全面的分析，为全面了解该市HFMD流行特征，精准制定防控措施提供重要依据。本文存在以下局限性：首先，轻型病例病原学监测资料未能获取，未能对HFMD轻型病例病原学、重症和轻型病原学比较分析；其次，未能收集1岁以下人口数据，进一步对1岁内儿童发病率进行分析。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突