疾病监测, 2013, 28(4): 265-268
DOI: 10.3784/j.issn.1003-9961.2013.4.005
Drug resistant tuberculosis in China——a analysis on results of national tuberculosis epidemiological sampling surveys and drug resistance surveillanc
CHEN Cheng1,2, LI Ren-zhong1, CHEN Ming-ting1, ZHAO Yan-lin1, WANG Li-xia1
1. National Center for TB Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China;
2. School of Social Development and Public Policy (SSDPP) Beijing Normal University, Beijing 100875, China
Abstract
Objective To understand the prevalence of drug resistant tuberculosis(TB) in China and provide scientific evidence for the development of TB prevention and control strategy.Methods The analysis was conducted on the data of three national TB epidemiological surveys conducted in the mainland of China in 1990,2000 and 2010 to learn about the change trend of initial drug resistance and acquired drug resistance to different anti TB drugs and compare the differences in drug resistant rate and multidrug resistant(MDR) rate in 12 provinces.Results The analysis indicated that the initial resistance to isoniazid and streptomycin showed an upward trend(P<0.01). The initial resistant rates to ethambutol and sodium paraminosalicylate were higher in 1990 and 2010 but lower in 2000(P<0.01). The initial resistant rate and acquired resistance rate to rifampicin were lower in 1990 and 2010 but higher in 2000(P<0.01). The initial resistant rate and acquired resistant rate to protionamide declined significantly in 2000 compared with 1990(P<0.01). The drug resistance surveillance in 12 provinces indicated that the initial drug resistant rate was highest in Liaoning(42.1%) and lowest in Shanghai(14.5%). The acquired resistant rate was highest in Heilongjiang(67.7%) and lowest in Shanghai(27.5%). The overall resistant rate was highest in Inner Mongolia(44.8%) and lowest in Shanghai(18.0%). the initial MDR rate was highest in Liaoning(10.4%) and lowest in Hubei(2.1%). The acquired MDR rate was highest in Inner Mongolia(36.8%) and lowest in Xinjiang(7.9%). The overall MDR rate was highest in Inner Mongolia(16.1%) and lowest in Beijing(3.5%).Conclusion It is necessary to increase the coverage of standardized treatment and management MDR TB to stop the spread of MDR TB. Meanwhile the treatment and management of non drug resistant TB should not be neglected.
Keywords:    drug resistant   tuberculosis   drug resistance surveillance   epidemiological survey  

全国结核病流行病学抽样调查及各省耐药监测中耐药结核病疫情资料分析
陈诚1,2, 李仁忠1, 陈明亭1, 赵雁林1, 王黎霞1
1. 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心耐药防治部, 北京 102206;
2. 北京师范大学社会发展与公共政策学院, 北京 100875
摘要
目的 对我国耐药肺结核的流行现状展开分析,为制定相关政策提供科学依据。 方法 分析1990、2000 和2010年三次全国结核病流行病学抽样调查资料(未包括香港、澳门和台湾地区,以下同)中不同药物的初始耐药率以及获得性耐药率的变化趋势,比较全国12个省耐药率及耐多药率的差异。 结果 根据目前我国1990、2000、2010年三次结核病流行病学抽样调查结果显示, 异烟肼和链霉素的初始耐药率呈现上升趋势(P<0.01), 乙胺丁醇和对氨水杨酸钠的初始耐药率呈现1990年和2010年高,而2000年低,差异有统计学意义(P<0.01),利福平的初始耐药率和获得性耐药率呈现1990年和2010年低,而2000年高(P<0.01),丙硫异烟胺的初始耐药率和获得性耐药率在2000年比1990年呈现显著下降趋势(P<0.01)。在12个省的耐药监测资料中,初始耐药率最高的是辽宁省(42.1%),最低的是上海市(14.5%),获得性耐药率最高的是黑龙江省(67.7%),最低的是上海市(27.5%),总耐药率最高的是内蒙古自治区(44.8%),最低的是上海市(18.0%)。初始耐多药率最高的是辽宁省(10.4%),最低的是湖北省(2.1%),获得性耐多药率最高的是内蒙古自治区(36.8%),最低的是新疆维吾尔自治区(7.9%),总耐多药率最高的是内蒙古自治区(16.1%),最低的是北京市(3.5%)。 结论 为了遏制耐多药肺结核,需要尽快提高耐多药肺结核规范化治疗管理的覆盖率,通过规范化治疗来治愈耐多药肺结核患者,以控制耐多药肺结核的传染源从而降低疫情。在开展耐多药肺结核控制的同时,不可降低普通肺结核治疗管理的质量。
关键词:    耐药   肺结核   耐药监测   流调  

内容大纲
1 材料与方法
1.1 资料来源
1.2 回顾性分析
1.3 耐药性测定
1.4 相关概念
2 结果
2.1 全国流行病学抽样调查资料
2.2 各省耐药监测资料
2.2.1 初始耐药、获得性耐药及总耐药
2.2.2 耐多药率
3 讨论
　　肺结核是严重危害人类健康的传染病，是我国重点控制的重大疾病之一，也是全球关注的公共卫生问题和社会问题。我国是全球22个肺结核高负担国家之一，肺结核患者数居世界第1位[1]。与此同时，我国还面临着耐药肺结核，尤其是耐多药肺结核的严重威胁。据世界卫生组织(WHO)估计，2011年我国的耐多药肺结核负担居世界第2位[2]。WHO已将中国列为耐药肺结核“特别引起警示的国家和地区”之一[3]。为更加深入及科学地了解我国耐药肺结核的疫情现状，本文收集汇总以往我国耐药肺结核的相关资料和文献(未包括香港、澳门和台湾地区，以下同)，对我国耐药肺结核的流行现状展开分析，为制定相关政策提供科学依据。
1 材料与方法
1.1 资料来源
　　1990、2000和2010年全国结核病流行病学抽样调查资料。全国12个省WHO耐药监测项目资料。
1.2 回顾性分析
　　采用描述性研究，分析不同年度三次全国流行病学抽样调查资料中不同药物的初始耐药率以及获得性耐药率的变化趋势，比较全国12个省耐药率及耐多药率的差异。
1.3 耐药性测定
　　1990年和2000年全国结核病流行病学抽样调查采用绝对浓度间接法，2010年全国结核病流行病学抽样调查和12个省WHO耐药监测项目采用比例法，比例法和绝对浓度法检测结果的一致率在异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇中均高达96%以上[4]。
1.4 相关概念
　　耐多药肺结核：患者所感染结核菌至少同时对异烟肼、利福平耐受。
初始耐药：从未接受过抗结核治疗或治疗少于4周的新患者的耐药。
获得性耐药：接受过4周以上抗结核治疗患者的耐药。
2 结果
　　我国目前用来阐述耐药肺结核疫情的资料主要有两类，第一类是全国结核病流行病学抽样调查中所做的耐药检测资料，用以说明全国范围的耐药肺结核疫情。第二类是按照WHO“全球结核病耐药监测指南”的统一要求，各省份自主开展的全省范围内的耐药基线调查，目前已经获得了12个省份的耐药肺结核疫情数据。
2.1 全国流行病学抽样调查资料
　　根据目前我国1990、2000 和2010年三次结核病流行病学抽样调查结果显示， 异烟肼和链霉素的初始耐药率呈上升趋势(P<0.01)， 乙胺丁醇和对氨水杨酸钠的初始耐药率呈现1990年和2010年高，而2000年低(P<0.01)的趋势，利福平的初始耐药率和获得性耐药率均呈现1990年和2010年低，而2000年高(P<0.01)的趋势，丙硫异烟胺的初始耐药率和获得性耐药率在2000年比1990年呈现显著下降趋势(P<0.01)，其他未见统计学差异，见表1。

表1 1990、2000和2010年三次结核病流行病学抽样调查耐药检测结果
Table 1 Drug resistance detection result of 3 national TB epidemiological sampling surveys， 1990，2000 and 2010
年份 利福平初始耐药 利福平获得性耐药 异烟肼初始耐药 异烟肼获得性耐药
耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数
1990212.77588910.9727759.670419223.5624
20002710.32363829.5912911.02344031.089
2010187.5223717.9326828.21731230.827
年份 链霉素初始耐药 链霉素获得性耐药 乙胺丁醇初始耐药 乙胺丁醇获得性耐药
耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数
19909211.868716320.0653344.4745374.5779
20003212.22313627.99341.525921.6127
20105020.7191512.834156.2226410.335
年份 丙硫异烟胺初始耐药 丙硫异烟胺获得性耐药 对氨水杨酸钠初始耐药 对氨水杨酸钠获得性耐药
耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数 耐药人数 耐药率(%) 非耐药人数
1990476.0732516.3765354.5744364.4780
200051.925800.012972.725643.1125
2010－－－－－－4217.4199512.834


2.2 各省耐药监测资料
　　自1995年起山东、浙江、广东、湖北、辽宁、河南、内蒙古、湖南、新疆、北京、上海、重庆、黑龙江等省(直辖市、自治区)陆续开展了耐药监测工作，目前已有12个省完成项目全部工作并获最终结果。
2.2.1  初始耐药、获得性耐药及总耐药
　　初始耐药率最高的是辽宁省(42.1%)，最低的是上海市(14.5%)。获得性耐药率最高的是黑龙江省(67.7%)，最低的是上海市(27.5%)。总耐药率最高的是内蒙古(44.8%)，最低的是上海市(18.0%)，见表2。根据初始耐药率和获得性耐药率的水平不同，11个省大致可以分成三类，第一类以北方省份为主，辽宁、黑龙江、内蒙古、河南，其初始耐药率和获得性耐药均高于其他省份，第二类是中南部省份为主，广东，北京，山东，湖北，浙江，新疆，其初始和获得性耐药率水平居中，第三类是上海，其初始和获得性耐药水平明显低于其他省份。

表2 耐药监测省份初始耐药、获得性耐药及总耐药情况
Table 2 Initial drug resistance， acquired drug resistance and overall drug resistance in some provinces
省份初始耐药率
(％)		获得性耐药率
(％)		总耐药率
(％)		地区分类
北京 17.935.120.1直辖市
广东 18.033.720.2卫五省份(1)
河南 29.860.835.5直辖市
黑龙江36.267.742.8非卫五省份(2)
湖北 17.544.523.3卫五省份
辽宁 42.155.843.3卫五省份
内蒙古35.765.344.8非卫五省份
山东 17.650.023.4卫五省份
上海 14.527.518.0卫五省份
新疆 25.930.726.4非卫五省份
浙江 14.859.321.6非卫五省份
  注：(1)为参加世界银行贷款卫生V结核病项目的省份；(2)未参加世界银行贷款卫生V结核病项目的省份。

2.2.2 耐多药率
　　耐多药是指至少同时对异烟肼和利福平耐药，由于异烟肼和利福平是抗结核治疗最主要的杀菌药物，故耐多药是造成化疗失败的重要原因，监测结果显示，初始耐多药率最高的是辽宁省(10.4%)，最低的是湖北省(2.1%)，获得性耐多药率最高的是内蒙古(36.8%)，最低的是新疆(7.9%)，总耐多药率最高的是内蒙古(16.1%)，最低的北京(3.5%)，见表3。初始耐多药率和获得性耐多药率也呈现出辽宁、黑龙江、内蒙古和河南的北部省份高于浙江、广东、上海等南部省份。如果从卫五项目开展的情况来看，就初始耐多药水平而言，卫五省及非卫五省以及直辖市之间没有太大差异，而获得性耐多药水平，非卫五省明显高于其他省份，河南、内蒙古、浙江排在获得性耐多药率的前3位，且这些省份均为非卫五省。

表3 耐药监测省份初始耐多药、获得性耐多药及总耐多药情况
Table 3 Initial multidrug resistance， acquired multidrug resistance and overall multidrug resistance in some provinces
省份初始耐多药
(％)		获得性耐多药
(％)		总耐多药
(％)		地区分类
北京 2.311.73.5直辖市
新疆 4.27.94.6卫五省份
上海 3.912.55.7直辖市
山东 2.919.65.9非卫五省份
湖北 2.121.86.4卫五省份
广东 5.315.76.6卫五省份
浙江 4.534.59.0非卫五省份
辽宁 10.424.211.7卫五省份
黑龙江7.230.412.1卫五省份
河南 7.836.612.9非卫五省份
内蒙古7.036.816.1非卫五省份
湖南省2.820.45.7卫五省份

3 讨论
　　了解和分析疾病疫情是疾病控制工作的基础，通过对疫情的分析，从而了解疾病流行的严重程度以及各个地区疫情的分布情况，对于制定有针对性的干预措施至关重要[5]。希望通过对于全国和各地耐药肺结核疫情资料的分析，对全国制定耐多药肺结核防治策略以及耐多药肺结核规范化治疗管理工作在各个省扩展的方式以及进度提供参考依据。
研究结果显示除外丙硫异烟胺的初始耐药率和获得性耐药率在2000年比1990年呈现显著下降趋势(P<0.01)，其他药物的初始耐药率和获得性耐药率均未见明显下降趋势，而且异烟肼和链霉素的初始耐药率呈现上升的趋势(P<0.01)。1990-2010年的20年间， 肺结核的患病率从134/10万下降为66/10 万[6]，耐药肺结核的严重程度并未随着肺结核的疫情下降而下降，甚至在个别药物上出现了上升的趋势，究其原因主要是由于自1992年我国才开始实施现代肺结核控制策略(DOTS) [7]，针对普通肺结核患者开展直接面试下督导化疗，而对于耐药肺结核重视和规范化耐多药肺结核治疗管理试点工作自2007年才开始，时至2012年规范化耐多药肺结核治疗管理的覆盖地区才达到71个地市，覆盖率为21%，针对耐药肺结核的控制措施才开展5年并且覆盖率较低，干预措施的滞后是造成耐药疫情保持在高位的最主要原因。因此，为了遏制耐药肺结核，特别是耐多药肺结核的疫情，需要尽快提高耐多药肺结核规范化治疗管理的覆盖率，通过规范化治疗来治愈耐多药肺结核患者，以控制耐多药肺结核的传染源从而降低疫情。
研究结果显示以辽宁、黑龙江、内蒙古和河南为代表的北部省份其初始耐药率和耐多药率以及获得性耐药率和耐多药率均高于其他省份，同时结果也显示以河南、内蒙古和浙江为代表的非卫五省份其获得性耐多药率高于卫五省份。耐药疫情在省份之间的差异其原因非常复杂，目前耐药疫情以北部省份偏高的原因可能包括北部省份经济发展水平较南方差；北部气候较为寒冷，居民室内活动时间较南方居民长，易于传染等。非卫五省份获得性耐多药率高于卫五省份，其原因主要是由于卫五省份自1992年起长期开展现代肺结核控制策略(DOTS)，其患者采用直接面视下督导化疗，治疗成功率高，遏制了由于不规范治疗导致的获得性耐药的发生。因此在开展耐多药肺结核控制的同时，不能降低普通肺结核治疗管理的质量。
本文研究存在一定局限性，三次肺结核流行病学抽样调查其样本量设计是为了解肺结核患病率，因此用这一样本来了解耐药肺结核疫情存在抽样偏移，样本对耐药肺结核患者总体的代表性较差。因此本研究结果对于耐药肺结核疫情变化的研究更多是提示意义。
参考文献
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肖东楼, 赵明刚, 王宇.全国结核病防治规划实施工作指南(2008版) [M].北京:中国协和医科大学出版社, 2009.
[2] WHO.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. Geneva:World Health Organization, 2009(WHO/HTM/TB/2009422).
[3] Du J. Current status, prevention and control key and strategy of severe multi drug resistant tuberculosis epidemic[J].Journal of Medical Research, 2010, 39(8):17-21.(in Chinese)
杜娟. 严重耐多药结核病的流行现状、防控难点及对策[J].医学研究杂志, 2010, 39(8):17-21.
[4] Technical guide group of national tuberculosis epidemiological sampling survey, Office of national tuberculosis epidemiological sampling survey. Report of national tuberculosis epidemiological sampling survey, 2000 [J].Chinese Journal of Antituberculosis, 2002, 24(2):98-102.(in Chinese)
全国结核病流行病学抽样调查技术指导组, 全国结核病流行病学抽样调查办公室2000 年全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志, 2002, 24(2):98-102.
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李立明.流行病学[M].第5版.北京:人民卫生出版社, 2003.
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王宇.全国第五次结核病流行病学抽样调查资料汇编[M]. 北京:军事医学科学出版社, 2011.
[7] Wang L, Liu J, Chin DP. Progress in tuberculosis control and the evolving publichealth system in China[J]. Lancet, 2007, 369:691-696.