流行性腮腺炎(腮腺炎)是由腮腺炎病毒感染引起的一种急性呼吸道传染病，临床表现除腮腺炎外，还可伴随多器官疾病，危害严重。该病易在儿童中广泛流行，世界各国均有病例报道^[1]。 中国儿童遭受腮腺炎病毒的威胁同样严重，我国2008 - 2010年分别报告310 826例、299 329例和298 932例，报告发病率分 别为23.5/10万、22.5/10万和22.4/10万，其中病例主要集中在3~14岁，3年间报告的该年龄组病例数占总病例数的81.8%，3~14岁的平均报告发病率为127.0/10万^[2]。由于腮腺炎的发病率较高、流行较广泛，且危害严重，被列为我国丙类法定传染病。根据全国法定传染病报告系统(NNDRS)数据显示，2007 - 2011 年我国腮腺炎发病率在全部法定传染病中排名第4～7位，发病情况依旧严峻。
自20世纪80年代起，随着腮腺炎疫苗在我国的广泛使用，此病的流行得到明显控制^[3]。但根据近年来NNDRS数据显示，在疫苗可预防的法定传染病的发病率中依旧排名前列，仅次于乙型病毒性肝炎、肺结核等疾病，使人们对腮腺炎疫苗的防病能力及疫苗质量产生较多质疑。我国市场上较常用的是默克公司、葛兰素史克公司生产的进口麻疹-流行性腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗(MMR)，以及国内生产的腮腺炎单价、MMR疫苗^[4]，而检索发现对于此几种常用疫苗的抗体阳转率的相关系统评价较少。为更好了解和比较国产与进口腮腺炎疫苗的质量效果差异，为具体的免疫预防工作提供参考，本研究设计采用Meta分析的方法，对国内公开发表的国产与进口腮腺炎疫苗抗体阳转率的比较研究进行综合定量分析，以期了解国产与进口腮腺炎疫苗在接种后的抗体阳转率方面是否存在差距。 1.1 文献收集
　　通过计算机检索《中国生物医学文献数据库》、《中国期刊全文数据库(CNKI)》、《万方数据库》、PubMed数据库收集2012年8月前国内外公开发表的关于腮腺炎疫苗研究的文献。检索标题中含有关键词“腮腺炎”或“麻腮风”或“MMR”或“麻风腮”和“疫苗”的文献。
1.2 纳入标准
　　 (1)研究以观察人群血清抗体阳转率为评价指标，明确说明观察人群数及阳转率数值。(2)研究必须是观察对象中至少包含一组国产疫苗组和一组进口疫苗组进行对比的试验研究。(3)研究人群选取腮腺炎抗体为阴性即抗体滴度<1 ∶ 2的易感人群，以接种后抗体滴度≥1 ∶ 2判定为抗体阳转的文献。(4)研究抗体阳转情况采集血清间隔时间为最长不超过8周，目的在于评价腮腺炎疫苗接种后血清阳转情况而非疫苗免疫持久性的研究。
1.3 排除标准
　　(1)以腮腺炎发病情况、患病情况为研究指标的腮腺炎疫苗的相关研究。(2)仅以国产疫苗或仅以进口疫苗进行的腮腺炎疫苗免疫学效果评价。(3)文献中仅说明阳转率未详细描述观察对象数及阳转人数的文献研究。(4)研究未以抗体滴度≥1 ∶ 2为阳转判定标准，且不能通过文献数据自行计算阳转率的文献。(5)研究以疫苗免疫持久性为目的文献，即血清采集间隔为数年的研究。
1.4 文献质量评价
　　由两人分别对筛选所得文献进行评分，汇总后得出最终评分结果。采用Jadad评分量表，从随机、双盲、失访3个指标进行评价。
1.5 统计分析方法
　　采用Meta分析的方法，对入选文献数据按照要求进行提取、整理及校对，运用Review Manager 5.0软件对数据进行Meta分析。研究的指标为国产组疫苗阳转率与进口组疫苗阳转率的综合RR值及95%可信区间(95%CI)。各入选数据首先进行异质性检验，若异质性检验提示无显著异质性，则采用固定效应模型进行分析；若存在显著异质性，则选用随机效应模型分析。
在数据分析中，除进行国产组与进口组总体的数据分析外，根据文献数据情况，发现国产组疫苗主要包括单价腮腺炎疫苗和MMR疫苗两种，故另将国产组分为单价腮腺炎疫苗(A组)、MMR疫苗(B组)两个亚组分别与进口组进行比较，研究两个亚组分析的结果是否与总体国产与进口疫苗比较结果存在区别，同时通过分别对比，可观察国产单价与进口疫苗(A组)、国产MMR与进口疫苗(B组)的接种后腮腺炎抗体阳转率的比较分析结果。此外，纳入文献研究在方法上可以分为随机对照试验(RCT)及非RCT研究，为了更好的综合评价，分别对采用RCT方法的研究(C组)和采用非RCT方法的研究(D组)进行了数据分组分析，从而得到更科学的结论。亚组分析均运用Meta分析的方法。 2.1 入选文献基本情况
　　通过检索未在PubMed数据库中发现在国外发表的相关研究，根据检索策略在《中国生物医学文献数据库》、《中国期刊全文数据库(CNKI)》、《万方数据库》中进行检索，检索文献数分别为270、357、166篇，经阅读题目筛选后分别剩余51、45、29篇，进一步阅读摘要及方法后，根据纳入标准和排除标准筛选获得9、10、8篇，将数据库筛选结果合并并去除重复文献后，获得符合要求文献10篇。经阅读发现数据重复应用文献2篇，最终入选文献为8篇。文献信息提取见表1。

表1 Meta分析入选文献的基本情况
Table 1 Basic information of selected papers

出版刊物	作者	RCT	发表时间	观察对象年龄(岁)	血清提取间隔	国产组			进口组		亚组
						观察数	阳转率(%)		观察数	阳转率(%)
中国预防医学杂志	林云 [4]	是	2006	18~24月龄	6周	143	76.22		195	80.00	BC
中华流行病学杂志	刘国华[5]	是	2002	8~12	5周	81	86.42		27	85.19	ABC
微生物学免疫学进展	李薇[6]	是	2008	8~18月龄	4周	241	86.31		74	89.19	ABC
职业与健康	孙家明[7]	否	2001	1~6	45天	74	74.32		101	81.19	AD
微生物学免疫学进展	王树巧[8]	是	1998	8~9	40天	101	84.16		35	82.86	AC
中国计划免疫	王树巧[9]	否	2001	8	6周	104	87.50		30	86.67	AD
中国计划免疫	王琰[10]	是	2003	1~3	6周	200	88.00		31	93.55	AC
浙江预防医学	徐福根[11]	否	1999	8~13	2个月	71	66.20		46	60.87	AD

2.2 文献质量评价结果
　　根据Jadad评分量表对入选8篇文献进行质量评分，由两人分别进行，汇总后二人评分结果一致。入选的8篇文献中，4篇文献明确说明采用随机化方法，3篇文献明确说明采用盲法；8篇文献均未说明失访与退出情况。文献的随机临床试验特征情况见表1。
2.3 入选文献间异质性检验
　　对入选的全部8篇文献进行异质性检验，结果显示8篇文献无明显异质性，表现的一致性较好(χ²=2.30，P=0.94)，所以采用固定效应模型进行Meta分析。
对进行亚组分析的文献分别进行异质性检验，纳入国产单价疫苗与进口疫苗比较评价的文献异质性检验结果(χ²=2.48，P=0.87)，纳入国产联合疫苗与进口疫苗比较评价的文献异质性检验结果(χ²=0.23，P=0.89)，纳入RCT研究国产疫苗与进口疫苗比较的文献异质性检验结果(χ²=0.92，P=0.92)，以及纳入非RCT研究国产疫苗与进口疫苗比较的文献异质性检验结果(χ²=1.32，P=0.52)均提示文献无明显异质性，所以均采用固定效应模型进行Meta分析。
2.4 国产与进口腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
　　 对纳入的8篇文献数据进行合并分析，合并后RR值为0.97，95%CI为0.92~1.03，国产与进口腮腺炎疫苗接种后的抗体阳转率差异无统计学意义(Z=1.03，P=0.30)。具体数据见图1。
2.5  国产腮腺炎单价疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率Meta分析
　　对纳入国产腮腺炎单价疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率比较的7篇文献数据进行合并分析，合并后RR值为0.99，95%CI为0.92~1.05，国产腮腺炎单价疫苗与进口MMR疫苗接种后的腮腺炎抗体阳转率差异无统计学意义(Z=0.41，P=0.68)。具体数据见图2。
2.6 国产MMR疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率Meta分析
　　对纳入国产MMR疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率比较的3篇文献数据进行合并分析，合并后RR值为0.96，95%CI为0.90~1.04，国产MMR疫苗与进口MMR疫苗接种后的腮腺炎抗体阳转率差异无统计学意义(Z=1.02，P=0.31)。具体数据见图3。

图1 国产组与进口组腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
Figure 1 Positive conversion rate after domestic and imported mumps vaccine immunization

图2 国产腮腺炎单价疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率Meta分析
Figure 2 Positive conversion rate after domestic monovalent mumps vaccine and MMR vaccine immunization

图3 国产MMR疫苗与进口MMR疫苗腮腺炎抗体阳转率Meta分析
Figure 3 Positive conversion rate after domestic MMR vaccine and imported MMR vaccine
2.7 RCT研究中国产与进口腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
　　对纳入的5篇RCT研究文献数据进行合并分析，合并后RR值为0.97，95%CI为0.91~1.03，RCT研究中，国产与进口腮腺炎疫苗接种后的抗体阳转率差异无统计学意义(Z=1.07，P=0.29)。具体数据见图4。
2.8 非RCT研究中国产与进口腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
　　对纳入的3篇非RCT研究文献数据进行合并分析，合并后RR值为0.98，95%CI为0.88~1.10，非RCT研究中，国产与进口腮腺炎疫苗接种后的抗体阳转率差异无统计学意义(Z=0.30，P=0.76)。具体数据见图5。

图4 研究国产组与进口组腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
Figure 4 Positive conversion rate after domestic and imported mumps vaccine immunization

图5 非RCT研究国产组与进口组腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析
Figure 5 Non RCT: Positive conversion rate after domestic and imported mumps vaccine immunization
2.9 发表偏倚的控制
　　采用漏斗图法控制Meta分析入选文献的发表偏倚情况。通过观察Meta分析的漏斗图，可发现漏斗图并非完全对称，但在可以接受的范围内。
说明入选文献发表偏倚较小，符合本次研究的要求。见图6。 　　2007年卫生部编写的《扩大国家免疫规划实施方案》中将MMR疫苗列入国家免疫规划，各地方卫生行政部门根据该方案及自身情况修改补充关于包括腮腺炎疾病在内的免疫预防规划方案，腮腺炎成为被纳入国家免疫规划的15种可通过疫苗有效预防的传染病之一^[12]。本文旨在通过Meta分析方法对我国近年来常用的国产与进口腮腺炎疫苗接种后的抗体阳转率情况进行评价，了解国产与进口 疫苗在腮腺炎预防效果上的差异，从而对免疫规划中疫苗的使用提供相关参考。

图6 国产组与进口组腮腺炎疫苗抗体阳转率Meta分析入选文献漏斗图
Figure 6 Funnel Plot of publication bias
运用Meta分析方法，对筛选得到的8篇文献数据进行处理，结果指出我国近年来预防腮腺炎所使用的国产疫苗与进口疫苗接种后的抗体阳转率情况未见明显差异。其中，将国产疫苗分为单价与联合分别进行分析，国产腮腺炎单价疫苗、国产MMR疫苗的腮腺炎抗体阳转率情况均未发现与进口MMR疫苗存在明显差异。另外，在对不同研究方法进行的分组分析中，两种方法分别分析的结果也均未发现国产组与进口组疫苗接种后的抗体阳转率存在明显差异。本次Meta分析所得结论，与纳入的8篇独立研究结果一致，均未提示国产与进口疫苗接种后腮腺炎抗体阳转率差异有统计学意义。
Meta分析作为系统综述的重要方法，是对已有的多项独立研究资料进行定量合并分析的研究过程，其拥有增加统计学检验功效、定量估计研究效应的平均水平，解决研究结果的不一致性以及寻找新的假说和研究思路等意义及优点，在疫苗研究领域主要用于疫苗效果评价。本文纳入8篇独立研究，参与进行国产与进口腮腺炎疫苗抗体阳转率情况分析及国产单价、国产联合疫苗与进口疫苗的亚组分析人数分别为1554、918和687例，与独立研究相较，大幅提高样本量，增加了统计学检验效能，使得出的结论与单项研究相比更全面、稳健、可靠。
由于近年来疫情形势严峻，进口疫苗供量紧张且价格较高等原因，国产腮腺炎(含联合)疫苗在我国免疫规划接种等方面广泛使用。研究结论表明，国产腮腺炎(含联合)疫苗可以满足我国人群对腮腺炎疾病免疫预防的要求，在我国免疫规划、应急接种及疫苗供给等方面提供了有力的保障。
腮腺炎易在儿童中广泛流行，我国免疫规划要求18~24月龄接种一剂次MMR(MM、MV)疫苗。本次研究纳入的8篇文献中，观察对象年龄均较小，最小年龄为8月龄，最大年龄为不超过13岁，包含了免疫程序覆盖的人群及重点发病的人群。根据纳入文献的研究对象年龄，本文结论仅表明该年龄段人群接种腮腺炎疫苗阳转率情况，并不完全适用于成年人接种腮腺炎疫苗的阳转率情况。若需了解国产及进口疫苗对成年人接种后阳转率是否存在差异，仍需另进行研究分析。
在对纳入文献进行质量评分发现选取的文献研究较多未明确提及随机化、盲法等研究设计方法，导致普遍评分较低，文献质量较差，故对本研究所得结论存在一定不良影响。但检索发现符合纳入标准的相关研究发表文献数量较少，且高质量文献罕见，故本研究未对低质量文献进行剔除。今后随着更多关于国产与进口腮腺炎疫苗的免疫学效果研究的文献的发表，可对更多高质量文献再次进行Meta分析，从而得到更准确的结论以辅助实际工作。
在本研究中仅对国产与进口腮腺炎疫苗接种后的抗体阳转率进行了比较分析，若需全面了解评价国产疫苗与进口疫苗的质量效果是否存在差异，并对免疫规划实际应用提供参考，还应对包括安全性、免疫持久性等多方面进行全面的比较研究。

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