甲型病毒性肝炎病毒感染的流行病学：
　　甲型病毒性肝炎(甲肝)是由甲肝病毒(HAV)引起，最初经由粪便/口任一路径传播，即可通过污染食物和水的摄取传播，也可与感染者的直接接触传播。甲肝的发病率与社会经济指标显著相关：增加收入、增加清洁饮用水和良好的环境卫生，甲肝感染率即可下降。
　　与甲肝感染相关的疾病负担的估计主要依靠两种资料来源：①血清学调查来估计过去感染的流行程度；②报告系统报告的急性甲肝发病率或死亡率。根据本文目的，按照血清学感染程度将甲肝地方性流行水平分类为：高地方性(10岁年龄组血清感染率≥90%)、中等(15岁年龄组血清感染率≥50%)、低(30岁年龄组血清感染率≥50%，15岁年龄组血清感染率<50%)、极低程度(30岁年龄组血清感染率<50%)。
　　血清学感染程度调查是检测血清抗甲肝免疫球蛋白G(IgG)抗体。通过年龄建立血清感染率可以间接测量甲肝年龄特异性感染情况，是一个国家描述甲肝流行情况的最好方法。年龄别血清感染率可检测人群对新感染甲肝的易感性，并用来理解和判断童年未感染人群长大后的感染危险性变化。为了估计国家的甲肝疾病负担，各国可以选择来自生命统计系统、急性疾病监测以及暴发疾病或肝移植原因的卫生信息系统。该情报信息对于鉴别个体或者群体是否处于疾病高危状态和制定预防措施是重要的。
　　WHO估计全球急性甲肝病例数从1990年的1.77亿上升到2005年的2.12亿(全球甲肝死亡数从1990年的30 283例增加到2005年的 35 245例)。增加的病例估计主要为2～14岁和>30岁年龄组人群。
　　甲肝血清感染率呈现地理区域变化。在最低收入地区，包括非洲亚撒哈拉、南亚部分地区，人群抗甲肝抗体携带率在10岁年龄组人群中可超过90%。在那些地区，甲肝暴露通常在5岁以前，大多数感染后无临床症状，几乎没有青少年和成人对甲肝易感，几乎没有临床症状患者。同时，在几乎所有低收入国家，儿童期没有感染甲肝的城市中产阶级处于甲肝显性感染的危险中。
　　在高收入地区(例如西欧、澳大利亚、新西兰、加拿大、美国、日本、韩国和新加坡)甲肝抗体感染率很低(在30岁年龄组人群中低于50%)。这些地区中对甲肝易感成人比例高，理论上存在传播危险，但几乎没有病毒流行，感染甲肝的危险性极低。可发生食物传播的暴发，例如因为摄入生活在污染水中的贝壳类动物，或被污染的凉拌蔬菜等。在甲肝高危个体或群体中也会发生甲肝感染，例如无免疫力的旅行者到高地方性流行地区旅行、男性同性恋者、静脉吸毒者以及偶然的特定人群(例如宗教界人群)等。有时偶然，主要在供血者筛检前和病毒灭活程序使用前，甲肝感染与输血和血制品有关。
　　在亚洲、拉丁美洲、东欧以及中东等大多数中等收入地区，人群甲肝抗体水平调查表明处于中等水平(15岁年龄组免疫水平≥50%)和低流行水平(30岁年龄组免疫水平≥50%)之间。这些地区有相当数量的青少年和成人对甲肝易感，甲肝可以传播流行，经常引起周期性社区暴发流行。青少年和成人感染后易发生严重的临床症状。
　　例如1988年中国上海发生甲肝暴发流行，短时间内有症状的感染人群超过30万，其中8000多人需要住院治疗，90%的住院者年龄在20~40岁之间。在韩国、阿根廷和巴西等国家，甲肝已经成为爆发性肝衰竭的主要原因。印度，50%以上的儿童爆发性肝衰竭病例与甲肝相关。
　　在中等收入国家开展甲肝疫苗大规模接种是有益的。处于甲肝危险性的儿童中接种甲肝疫苗的效果已经在全球得到证明。
病毒与发病机制：
　　甲肝病毒是一种无包裹的单链RNA病毒，只有单一血清型。鉴别不同甲肝基因型和亚基因型可以显著提高甲肝暴发疫情调查和甲肝传播来源的鉴别能力。甲肝病毒耐低pH、耐热(60 ℃，能持续60 min)和耐低温。该病毒能在粪便和土壤中长期存活。
　　病毒摄入后可穿透内脏黏膜，在上皮小囊或腺窝的细胞中自我复制，并可经血流到达肝脏。甲肝病毒嗜肝细胞。其诱发肝细胞损害的机制，目前还不完全了解，但多数认为可能是免疫学的结果。甲肝病毒传播与粪便中的病毒广泛传播有关系，特别是对处于潜伏期末的病房个体或群体的粪便应消毒处理。
临床表现和病原学诊断：
　　急性甲肝的潜伏期通常为14～28 d(可长达50 d)。临床表现与年龄相关：幼儿通常为无症状感染，较大儿童和成人感染后可出现临床症状。
　　急性病毒性肝炎的临床表现与其他病毒导致的肝炎难以区分。典型临床症状有发病前的不适虚弱感，疲劳，食欲缺乏，呕吐，腹部不适，较少的腹泻，发热，头痛，关节痛以及肌痛等。肝脏酶升高，出现黑尿，有时出现泥土样大便以及黄疸等，均为急性病毒性肝炎的特征性表现。
　　虽然报告有3%～20%的临床病例可复发，但99%以上的甲肝病例可痊愈。与乙型病毒性肝炎(乙肝)和丙型病毒性肝炎不同，甲肝不会发生慢性肝病。甲肝的病死率随年龄有所变化，从<15岁儿童0.1%到15～39岁年龄组0.3%，≥40岁年龄组成人为2.1%。虽然爆发性肝炎罕见，但与高死亡率相关。如在阿根廷，爆发性肝炎儿科病例发病只占0.4%，但死亡病例占60%。新近来自南美洲和韩国的报告，爆发性甲肝的发病率上升令人关注，特别是儿童、免疫抑制患者和慢性肝病病例，发展为严重疾病或爆发性肝炎的危险性显著增加。
　　需要建立血清学试验(甲肝抗体IgM)进行急性甲肝的病原学诊断。发病前或发病时短期内可出现甲肝抗体IgM、 IgG和IgA。在有临床症状和无临床症状病例中都能检测出甲肝抗体IgM，有临床症状病例发病5～10 d内或肝脏酶增加的早期就能检出IgM抗体，并可持续4个月(范围为30～420 d)。感染后IgG抗体出现较迟，上升后可持续长期存在。采用核酸扩增和测序，可在体液和粪便中检出甲肝病毒RNA。
甲肝疫苗：
　　自1979年甲肝病毒细胞培养成功以来，已经研制了一些甲肝疫苗。当前全球使用两种类型的甲肝疫苗：①一些国家生产甲醛灭活疫苗，该疫苗是全球使用最普遍的；②减毒活疫苗，这是中国制造的，在其他一些国家也使用。
　　所有的甲肝疫苗都包含细胞培养生长的减毒甲肝病毒衍生的抗原。这些菌株的核苷酸和氨基酸序列95%是完全相同的。
　　用不同方法检测，推荐的人类甲肝保护水平阈值是甲肝抗体10～33 IU/ml。但是临床经验表明，即使采用标准免疫分析法检测缺乏甲肝抗体，甲肝疫苗接种后的保护作用仍然存在。总的甲肝抗体阳性表明对甲肝有免疫性。
灭活的甲肝疫苗：
　　甲肝病毒是在人类成纤维细胞中繁殖的。细胞溶解物提纯后，用甲醛灭活甲肝病毒。大多数疫苗用氢氧化铝作为辅药。有一种疫苗采用病毒颗粒样辅药。目前获得的甲肝疫苗为单剂量，大多数无防腐剂。
　　灭活甲肝疫苗的生物学活性检测，可以采用效力分析法也可以采用免疫化学测定法。根据临床试验的有效性建立疫苗的说明书。1999年建立了WHO国际参考疫苗。在国际参考疫苗建立前，各疫苗的生物学活性无法相互比较。WHO已经对灭活甲肝疫苗的生产和质量控制提出了建议。
　　一些疫苗制造商采用和成人疫苗相同的抗原生产儿童用疫苗，剂量减半。灭活甲肝疫苗应在2～8 ℃冷藏不应冷冻。当在推荐温度储存时，灭活甲肝疫苗的保存有效期为24～36个月，制造商会详细说明。已经研制成功的包括甲乙肝联合疫苗或甲肝/伤寒联合疫苗等主要用于成人旅行者。所有灭活甲肝疫苗均可以相互替代，包括甲肝0119联合疫苗。
　　灭活甲肝疫苗允许使用人群为年龄≥12月龄。一个完整的接种程序由2剂次组成，在三角肌内注射。首剂和第2剂次之间的间隔通常为6～12个月。剂次之间的间隔时间可以变化，可扩大到18～36个月。甲肝疫苗可以和白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎(脊灰)、B型流感嗜血杆菌(Hib)、麻疹、腮腺炎、风疹、伤寒、乙肝、霍乱、流行性乙型脑炎(乙脑)、狂犬病和黄热病等疫苗同时接种，不会在免疫原性、副反应和安全性上产生生物学干扰作用。
免疫原性、效力和效果：
　　所有甲肝疫苗均具有高度的免疫原性，通常可以产生类似的免疫应答反应。早在20世纪90年代泰国进行的随机双盲试验已经证明了这些疫苗的效力。该试验采用甲肝疫苗和对照乙肝疫苗，分别在0，1和12个月对生活在甲肝高发病率地区40 119名年龄1~16岁之间的儿童肌内注射。甲肝疫苗注射2剂量后的防护效力为94%(95%CI：79%~99%)，12个月给加强剂量后累积效力为95%(95%CI：82%~99%)。
　　北美洲人群中开展的大规模免疫接种已经证明了灭活甲肝疫苗的效果。6~10年中使急性甲肝发病率下降了94%~97%。覆盖率达到50%~80%，美国阿拉斯加州本地人群甲肝发病率为0.1例/10万。意大利普拉亚区和澳大利亚北昆士兰州都观察到甲肝发病率相似下降(约90%~97%)。1992-1998年以色列甲肝总发病率在33/10万~70/10万之间，年龄5~9岁儿童发病率可达到120/10万。1999年引入普遍的儿童接种，免费对18月龄儿童接种甲肝疫苗，24月龄时加强免疫。首次和第2次剂量的接种覆盖率分别达到90%和85%。免疫项目开始的2～3年，每年有3%的人群免疫接种，所有年龄组人群甲肝发病率显著下降(反映了人群免疫性提高)，从中等程度的甲肝地方性流行区转变为很低的地方性(2.5/10万)。
　　文献资料已经证明了灭活甲肝疫苗暴露后预防的高效力。1991年美国纽约州北部甲肝暴发期间开展了双盲安慰剂对照试验，对1037名2~16岁儿童接种了1剂量灭活甲肝疫苗或安慰剂。安慰剂接种人群确诊发生了甲肝病例25例，免疫接种组接种后17 d没有出现新病例。
　　哈萨克斯坦也报告了灭活甲肝疫苗暴露后预防的高效力，1090例家庭和日托机构指示病例的接触者(年龄2~40岁)随机接种了甲肝疫苗或用免疫球蛋白(IgG)被动预防。用甲肝IgM抗体检测甲肝病毒传播，2个研究组中甲肝发病率分别为4%和3%(RR=1.35，95%CI：0.70~2.67)。
　　灭活甲肝疫苗进行暴露后预防效果是有科学证据的。17~40岁年龄组的119例和194例人群分别按照0，6标准程序或0，12个月扩大程序免疫接种灭活甲肝疫苗，疫苗诱发免疫反应的持久性经年度评估为15年。0~6个月和0~12个月免疫程序的免疫性持续存在，没有不同的抗体反应。接种灭活甲肝疫苗第2剂量后10年，110名中国儿童中99%仍然可以在血清中检出甲肝抗体。另一个研究130名接种对象的长期免疫性，它们在不同的试验中接种了甲肝疫苗，第2剂量后9~11年血清保护率达100%。
单剂量免疫：
　　灭活甲肝疫苗第1剂量接种后2~4周，100%的儿童和成人甲肝抗体IgG浓度在20 mIU/ml以上。而且该疫苗单剂量就可成功控制甲肝暴发。灭活甲肝疫苗加强剂量是根据早期抗体水平较弱而设计的。但是在欧洲成人旅行者中长期随访研究显示1剂量甲肝疫苗可诱发免疫学记忆，而且在观察期内，大多数研究对象的甲肝抗体可持续4~11年。
　　2003年在尼加拉瓜进行了单剂量灭活甲肝疫苗随机双盲试验。包括1.5~6岁儿童239例的最初试验，所有人群甲肝抗体阴性。结果疫苗组有4名儿童甲肝IgM抗体阳性，这段未甲肝感染，安慰组有22名儿童感染甲肝。疫苗组感染者都发生在接种后6周内。6周保护效力为85%(95%CI：55%~96%)，6周后的保护效力为100%(95%CI：79.8%~100%)。
　　2005年阿根廷公共卫生局按照灭活甲肝疫苗的单剂量程序对12月龄儿童开展了甲肝免疫接种项目。2007年其接种覆盖率为95%，所有人群中有症状的甲肝发病率下降>80%。该国广泛接种单剂量甲肝疫苗后6年，在接种人群中未发现甲肝病例，而在未接种者中发生了许多病例，证实了阿根廷人群中甲肝病毒还在循环流行。
灭活甲肝疫苗的安全性：
　　根据全球几亿份疫苗接种资料分析，任何免疫程序和制造商，甲醛灭活的甲肝疫苗对儿童(1至<15岁)和成人的安全性总体很好。2个不同的灭活甲肝疫苗大规模批准前应用研究表明，成人接种者局部反应包括注射部位疼痛，分别为56%和53%，而儿童为15%和17%。两种疫苗接种成人报告的头痛发生率为14%～16%，在儿童中罕见。
　　40 000名参与灭活甲肝疫苗安全性和效力研究的儿童中未报告疫苗相关的严重有害事件。类似情况还有2个疫苗批准后的研究，1项包括11 273名儿童和25 467名成人，另1项研究在不同年龄人群中使用了约2000份疫苗，结果都未发生疫苗严重接种异常反应事件。
　　对轻到中等程度慢性肝病、肝肾移植者以及血液透析者，灭活甲肝疫苗都能使用。尚未证实孕妇接种疫苗的安全性，但是因为疫苗由灭活病毒制备，对胎儿的危险性可能是微不足道可以忽略的。
甲肝减毒活疫苗：
　　由病毒H2株和L-A-1株已经生产了2种甲肝减毒活疫苗，2008年以来允许在中国年龄≥1岁儿童进行皮下接种。这些活疫苗是通过多种细胞培养，在人类二倍体胚胎成纤维细胞内繁殖减毒。通过组织培养感染剂量(TCID50)评估来建立他们的效力。
　　1996-1999年，中国对年龄1～12岁儿童(平均5.4岁)开展了大规模临床试验，评估甲肝减毒活疫苗(H2株)。疫苗接种后8年， 72%的单剂量接种儿童(61/85)可检出甲肝抗体(GMC:89.0 mIU/ml)。接种初次剂量后12个月再接种加强剂量，98%(48/49)的儿童甲肝抗体阳性(GMC:262.8 mIU/ml)。
　　中国绍兴县11所小学1～15岁儿童中开展了H2基础免疫的4年效力研究，接种组18 102例累积人年未报告甲肝病例，对照组242 168例累积人年发生了495例病例(疫苗效力为100%)。中国椒江对1～15岁儿童开展了类似的大规模接种，疫苗接种8年前该年龄组每年发生甲肝病例12~7例(平均32例)，接种后甲肝发病率明显下降，每年≤1例。72%~88%的接种者15年后仍然存在甲肝IgG抗体，表明该疫苗接种1剂量后大多数人群可以达到长期保护作用。
　　1998年中国河北省甲肝暴发期间开展了疫苗对照试验，包括12 000名学前儿童和小学儿童。该试验表明甲肝减毒活疫苗(H2株)的暴露后效力为95%(95%CI：86%~105%)。
　　临床试验和被动监测没有发现中国甲肝减毒活疫苗的安全问题。但是，其他大多数减毒疫苗不推荐用于孕妇和免疫缺陷人群。
　　虽然H2疫苗株可在接种者的粪便中检出，但是在中国以学校为基础的临床试验期间，非接种者的血清学研究表明没有人传人H2疫苗株病例发生。
甲肝感染的高危人群：
　　甲肝个人的高危人群包括甲肝接触危险性增加的人群和感染后临床症状严重的危险性增加者。有些国家和社会公共机构对这些高危人群推荐有目标的免疫接种，包括从低流行区到中等或高度流行区旅行者，需要长期使用血制品者，例如血友病患者，男性同性恋者，与非人类的灵长目动物接触的工人以及注射吸毒者等。这种接种对接种者个体是有益的，但无法降低一般人群的甲肝发病率。实际工作中的局限性会限制接种食品操作者从而预防食源性甲肝传播的效力。
免疫缺陷者和老年人使用甲肝疫苗：
　　年龄较大个体、器官移植的免疫抑制患者对灭活甲肝疫苗的免疫反应下降。因此，器官移植者甲肝疫苗接种后随着时间推移会失去保护力。
　　大多数没有接受免疫抑制治疗的慢性肝病者可以达到健康人群的血清保护率。但是随着肝衰竭的发生比例，接种后甲肝抗体水平会下降。
　　回顾以往研究发现，HIV感染个体甲肝抗体血清转化率从52%到94%。血清转化的HIV感染者的甲肝抗体滴度比HIV阴性的疫苗接种者的抗体滴度低。随机双盲对照试验表明，CD₄细胞<300/mm³的接种疫苗成人的血清转化率为87%, CD₄细胞≥300/mm³的接种疫苗成人的血清转化率为100%。缺乏HIV感染者接种甲肝疫苗后的防护期资料。
　　甲肝疫苗接种后，老年人的甲肝抗体阳转率比青壮年低：一个观察研究表明，首次剂量的灭活甲肝疫苗接种后，100%的青壮年可出现抗体反应，但年龄≥50岁者只有65%的人可以诱发抗体反应，第2剂量后，分别可达到100%和97%。
免疫球蛋白的被动预防：
　　免疫球蛋白对甲肝的保护作用是公认的。接种0.02 ml/kg和0.06 ml/kg的IgG剂量的保护期分别只有1～2个月和3～5个月。注射数小时内就可达到预防作用。在暴露前或暴露后不晚于14 d注射的效力为80%～90%。因为特异性甲肝抗体IgG费用高、非特异性抗体IgG浓度不够、被动免疫后的防护期有限以及甲肝疫苗第1剂量后可迅速诱发抗体反应等原因，全球目前免疫球蛋白使用量在减少。
成本效益：
　　甲肝疫苗接种成本效益的综合性回顾有31个研究(包括成本效用分析)覆盖了全球人口接种、目标人群接种和抗体阴性人群接种。31个研究中有27个产生于欧洲和北美洲。50%的全球大规模接种表明获得一个质量调整生命年(QALY)的成本<20 000美元。大规模接种常常比目标人群接种需要的成本效益比例较低。全球人口接种，尤其在高发病率地区儿童中接种的成本效益比例为获得一个质量调整生命年(QALY)的成本<35 000美元。目标人群接种的成本效益比例主要依赖目标人群甲肝感染的危险性高低。
　　甲肝发病率、疫苗成本以及贴现率是敏感性分析中的重要参数。总之，评价甲肝/乙肝联合疫苗的分析、校正少报的发病率、包括社会费用、较高的方法学质量趋势研究，均对成本效益比例影响显著。
WHO关于甲肝疫苗的意见：
　　甲肝灭活和减毒活疫苗都具有高免疫原性，而且儿童和成人免疫接种后保护作用持续较长，甚至可能持续终生。有证据表明灭活疫苗安全性良好。而国际公布的安全性证据表明，甲肝减毒活疫苗虽然安全，但是安全性和耐受性资料有限。
　　考虑到急性甲肝的基础发病率、从高地方性流行转变为中度、成本效益等，WHO推荐将≥1岁儿童接种甲肝疫苗纳入国家免疫接种程序。
　　甲肝疫苗接种是综合性预防控制甲肝项目的一部分，包括改善卫生管理措施和暴发控制措施。各国应收集和回顾相关资料来评估甲肝发病率和死亡率严重程度。
　　需要调查生命统计或人口动态登记系统、急性疾病监测和发现爆发性肝衰竭和肝移植病例的卫生情报系统，来调查和估计甲肝IgG抗体年龄特异性流行率。包括成本效益分析在内免疫对策的经济评估可作为决定的要素之一。
　　甲肝高地方性流行国家，几乎所有人在童年就无症状感染了甲肝，青少年和成人是有效预防甲肝的重点。在这些国家不推荐开展大规模接种项目。
　　社会经济水平提高的国家甲肝可从高地方性流行迅速转变为中等程度的地方性。这些国家成人中有相当多的人群对甲肝敏感，开展大规模甲肝疫苗接种的成本效益很好，鼓励开展疫苗接种。
　　低和极低地方性流行国家应考虑高危人群的定向接种，这对个体健康是有益的。甲肝危险性增加的人群包括：到中等或高地方性流行地区的旅行者、需要长期使用血制品者例如血友病患者、男性同性恋者，与非人类的灵长目动物接触的工人以及注射吸毒者等。此外，爆发性甲肝危险性增加的慢性肝病病例等均应接种疫苗。
　　暴露前预防和暴露后预防，应考虑使用甲肝疫苗，而不是免疫球蛋白被动预防。
　　暴发疫情发生时接种甲肝疫苗的建议取决于社区甲肝流行病学特征和迅速开展广泛疫苗接种的可行性。
　　当在暴发的早期开展接种，并在多个年龄组中达到高覆盖率时，在小型独立社区中开展甲肝疫苗单剂量接种可以成功控制社区暴发疫情。除了免疫接种，还要加强健康教育，改善环境卫生等。
　　灭活甲肝疫苗2剂次程序允许肌内注射，批准可用于1岁或者更大时给第1剂次。第1剂次和第2剂次之间间隔时间可以变化(从6个月到4~5年)，通常为6～18个月。减毒活疫苗单剂次皮下注射。
　　国家免疫项目可考虑单剂次灭活甲肝疫苗。这考虑了效力，费用较少，而且比标准的2剂次免疫程序容易实施。在获得更多的单剂次疫苗接种资料前，对于甲肝发病危险性增高的人群、免疫系统受损者更适合采用2剂次程序。不同制造商生产的灭活甲肝疫苗，包括联合甲肝疫苗在内，可以互换。除了以前接种后发现严重变态反应外，灭活甲肝疫苗目前没有使用禁忌证。这些疫苗在儿童免疫项目或旅行预防时可以与其他常规疫苗同时接种。确认有感染甲肝危险性的孕妇，可以使用灭活甲肝疫苗。
　　不应接种减毒活疫苗的人群有对减毒活疫苗成分过敏者，孕妇和免疫系统受损者。
　　目前尚无减毒活疫苗和其他常规疫苗同时接种的资料。
　　疫苗接种后进行评估是重要的，一般可通过监测和研究数据，采用发病率和死亡率情报来进行。应监测1剂次和2剂次免疫程序诱发的保护期，特别要对单剂次免疫程序开展监测和评估其效果。
龚震宇 译自 WER 2012，87(28-29)：261-276 龚训良初校] 