5.1 病例定义
　　手足口病是一组以出现短期发热和典型皮疹为临床特征的儿童疾病，可伴有或不伴有口腔溃疡。典型的病例皮疹通常是丘疱疹，出现在手掌或足底，或同时分布在这两个部位。有些病例，特别是小年龄的幼儿和婴儿，其皮疹可为没有水泡的斑丘疹，也会出现在臀部、膝盖或手肘等部位。
　　疱疹性咽峡炎的临床特征有发热、伴多发、有痛感的口腔溃疡，主要影响口腔后部，包括前咽隐窝、悬雍垂、扁桃体及软腭。某些儿童口腔溃疡可能会出现在口腔其他位置，包括颊黏膜及舌头等，在口腔后部反而相对较少。
　　实际上儿童常常首诊主诉的是口腔溃疡造成的疼痛，比手掌和足底出现皮疹要早1天或2天。从临床表现看，手足口病和疱疹性咽峡炎是儿童发热伴皮疹综合征中以黏膜皮肤损害为主要临床谱的两个代表性疾病。疱疹性咽峡炎仅单独累及口腔黏膜，而手足口病会同时出现口腔黏膜损伤和手掌和脚掌皮疹的病变。
　　手足口病和疱疹性咽峡炎均可由A组肠道病毒感染所引起，它包括柯萨奇病毒(血清型2~8，10，12，14，16)及EV71。手足口病/疱疹性咽峡炎暴发时往往有多种肠道病毒共同流行，导致临床上难以区分皮疹是由哪一种肠道病毒引起。在大多数情况下，急性肠道病毒感染是一种预后良好的自限性疾病。皮损能够自然愈合而不留疤痕。皮肤继发细菌性感染较为少见。手足口病/疱疹性咽峡炎的临床常见的问题是脱水，这是由于口腔溃疡疼痛导致继发的液体摄入量不足所致。但是，与柯萨奇病毒感染相比，最近在亚洲由EV71感染引起的手足口病，特别是在≤5岁的儿童，可以出现中枢神经系统的表现，引起严重的甚至致死的全身性并发症。
　　亚洲EV71流行引起的手足口病，约10%～30%住院病例可能出现中枢神经系统并发症表现，其包括无菌性脑膜炎、脑炎和急性弛缓性麻痹。脑干脑炎是一种特殊的伴有明显的神经病理损害的脑炎，在20世纪90年代后期开始出现的亚洲多次EV71流行中，已成为EV71导致的重症手足口病一种特征性表现。1998年中国台湾手足口病流行中对伴有中枢神经系统并发症的手足口病例临床特征的详细研究表明，反复发作的肌阵挛是最常见的神经系统体征,也可能出现震颤、共济失调及颅神经麻痹。最严重感染可发展为爆发性心肺功能衰竭，甚至死亡,尽管有重症监护治疗支持，仍可导致大多数幸存者出现神经系统后遗症，以及可能发生精神行为异常。
　　死亡病例通常会先出现短暂的发热和轻微的神经系统症状，然后出现心动过速、外周血灌注不足和呼吸急促，并在数小时内发展为难治性心功能衰竭、急性爆发性肺水肿。实验室检测异常的项目包括白细胞计数升高，中性粒细胞相对增多、高血糖症和脑脊液乳酸升高。心肌受累的患者有时会出现肌酸激酶升高。与急性病毒性心肌炎或先天性心脏疾病不同， EV71导致的肺水肿和心功能不全任何严重程度的情况中，EV71病例的胸部X线透视都显示心脏大小正常。但是在超声心动图上显示持续心肌收缩不良，特别是在左心室。由于EV71所致的神经系统的病理损伤主要是在脑干，因此做大脑CT扫描检查的意义不大。因此此类病例可以选择磁共振协助诊断。核磁共振影像显示,在背侧脑桥和延髓、大部分的中脑和小脑齿状核的T2加权图像上可见特征性的高强度信号。在脊髓颈段的前角细胞也可以发现类似的高强信号病变。
　　尽管一系列临床和病理研究已经发现EV71引起的心肺功能衰竭与脑干脑炎有关，但是其确切发病机制仍不清楚。
　　尽管死亡病例在急性心肺衰竭之前没有明显的神经系统症状，但是多数病例的脑脊液有细胞增多的现象，这是中枢神经系统受累的客观指标，表明中枢神经系统受累出现在心肺衰竭之前(图1)。因此，中枢神经系统受累可被认为是出现手足口病的急性全身性并发症的先兆。早期识别中枢神经系统受累的患儿，可以使医生集中精力关注这些患儿，并在顽固性心肺功能衰竭暴发之前提供及时干预措施。在资源有限的条件下，儿童出现频繁肌阵挛性抽搐和脑脊液细胞增多的症状，可作出脑干脑 炎的诊断。其他提示中枢神经系统受累的相关临床体征包括体温达到38.5 ℃或更高、发热持续时间超过3天或更长、嗜睡、反复呕吐、四肢无力和肌肉抽搐。
　　然而，并不是所有中枢神经系统受累的儿童都会发展为急性爆发性心功能衰竭和肺水肿。儿童表现为自主神经系统的功能失调的症状具有快速发展为心肺衰竭的危险，其临床症状包括：冒冷汗、皮肤花纹、心动过速、呼吸急促、高血压和高血糖。
　　两个小样本的研究显示：某些情况下，心律不齐(植物神经功能失调的指标之一)和心肌钙蛋白I升高可作为有意义的实验室指标，能够帮助医生在疾病恶化前数小时，评估儿童出现全身并发症的风险。然而，这两项实验检测费用昂贵，还不能在基层医疗机构广泛开展。手足口病/疱疹性咽峡炎病例定义和相关并发症见表1，诊断和治疗误区见表2。

表1 手足口病/疱疹性咽峡炎病例定义和相关并发症
Table 1 Proposed clinical case definitions for HFMD/herpangina and associated complication

疾病名称	病例定义
手足口病	发热伴有手掌、足底水疱性皮疹，伴或不伴口腔水疱/溃疡。但在低年龄段儿童和婴儿，皮疹偶尔会表现为斑丘疹(无疱疹)，也可能累及臀部、膝盖或肘部。
疱疹性咽峡炎	发热伴有口腔后部多处溃疡。
无菌性脑膜炎	发热伴有头痛、呕吐和假性脑膜炎(CSF中5~10个白细胞/cm3，CSF细菌培养阴性)
脑干脑炎	肌阵挛、共济失调、眼球震颤、动眼神经麻痹、延髓性麻痹等多种并发症表现。伴有/不伴有MRI影像表现。医疗资源有限的情况下，患儿频繁出现肌阵挛性抽搐、脑脊液细胞增多可诊断脑干脑炎。
脑炎	意识障碍，包括嗜睡、昏睡、昏迷、癫痫或肌阵挛。
脑脊髓炎	急性发病，反射减弱，伴有弛缓性肌无力、肌阵挛、共济失调、眼球震颤、动眼神经麻痹和延髓性麻痹等多种临床表现。
急性弛缓性麻痹	急性发作的弛缓性肌肉无力和反射消失。
自主神经系统功能失调	冒冷汗、皮肤花纹、心动过速、呼吸急促和高血压。
肺水肿/出血	ANS失调后出现呼吸困难并伴有心动过速、呼吸急促、啰音、粉红色泡沫痰，胸片表现为双肺浸润阴影但无心脏扩大。
心肺功能衰竭	心肺功能衰竭的定义为出现心动过速、呼吸窘迫、肺水肿、末梢循环灌注不良，需使用正性肌力药物纠正；胸片表现为肺充血，超声心动图表现为心肌收缩力下降。

表2 诊断和治疗误区
Table 2 Diagnostic and management pitfalls

诊断和临床治疗误区
未能及时诊断手足口病/疱疹性咽峡炎
未能识别中枢神经系统受累的预警症状和体征
未能发现自主神经系统功能失调的体征
未能密切监测中枢神经系统受累患儿的心率和血压
过度依赖实验室检查及影像学检查结果而不是依靠临床经验判断、评估和治疗病人(如：通过胸透诊断肺水肿)
使用快速液体输入方法抢救心功能不全的患儿
使用IVIG治疗无菌性脑膜炎患儿方法不当

5.2 鉴别诊断
　　与手足口病进行鉴别诊断的病种有：疱疹性龈口炎、口疮性口炎、大面积疥疮、水痘、麻疹和风疹。疱疹性龈口炎患者通 常伴有发热及中毒表现。这类患者的临床症状可表现为牙龈充血、肿胀或出血，以及相关的颈部淋巴结肿大，也可能出现口周溃疡或水泡，但不累及四肢。口疮性口炎的特点是唇、舌和口腔黏膜出现的大溃疡并伴有剧痛。最常见的感染人群是年龄较大的儿童和成年人，可能多次复发，一般不伴有全身症状。疥疮感染有时可与手足口病混淆，因为它也会导致手、脚部位的脓疱、水疱或结节性病变。如果患者感到强烈的瘙痒感以及累及指/趾缝则是寄生虫感染的临床征兆。与手足口病相反，疥疮感染的水痘呈向心性分布，可累及全身大部分的皮肤，包括头皮，但不易累及手掌和脚掌。疥疮感染的水泡病变愈合后形成痂皮，然而手足口病囊泡内的水泡液是经吸收而愈合。儿童麻疹病例除了全身出现斑丘疹，典型的感染往往表现为咳嗽、鼻炎和结膜炎，另外口腔检查可能会发现柯氏斑，患儿全身皮疹呈向心分布并伴有枕部淋巴结肿大。
5.3 临床评估及处理
　　大多数情况下，手足口病是一种自限性疾病，大多数患儿经过对症治疗后能够自愈。只有小部分的手足口病患儿的神经系统受累，并可能进一步发展为潜在的严重心肺功能衰竭(图1)。因为具有严重的全身性并发症风险的儿童，病程初期往往临床症状表现轻微，但后期病情迅速恶化。因此早期识别重症和及时干预处理是降低急性期病例发展为重症的发病率和严重临床综合征导致死亡的关键。基层保健医生随访手足口病/疱疹性咽峡炎病例的主要目的是识别发现那些可能发展重症的病例，并转诊到医院进行密切观察、检查进行早期治疗。

图1 重症EV71手足口病的临床过程
Figure 1 Clinical course of fulminant EV71-associated hand, foot and mouth disease
　　手足口病的临床治疗主要以支持治疗为主，尚没有特效的抗病毒药物。近期， 马来西亚、越南及其 他地区使用了几种治疗方案，尽管近期的临床治 疗结果显示，这些治疗方案可以减少急性期的发病率和死亡率，对其尚没有进行随机对照试验。手足口病/疮疹性咽峡炎的临床治疗流程可参见图2。
　　 手足口病临床治疗策略首先要收集完整的病史和系统的体格检查，特别要关注和检查那些与中枢神经系统受累有关的早期临床症状和体征。虽然短期发热是EV71感染典型的临床表现，但几项研究证实：热程和热度是中枢神经系统受累的重要独立危险因素。另外与中枢神经系统受累有关的其他症状包括呕吐、嗜睡、情绪激动或烦躁不安。重症病例的早期阶段可观察到神经系统特异性的体征，如肌阵挛(通常出现在患者刚入睡时，但在重症患者清醒时也可出现)、躯干性共济失调和“眼球震颤”(眼球不停颤动)。随着病情的进展或恶化患者会出现自主神经系统受累的症状，后者可导致心肺功能衰竭，表现为皮肤花纹和呼吸困难/呼吸急促，这些症状也是病情发展到晚期阶段的证据。
　　 基于上述的临床症状的评估，临床医生可以判定儿童是否患有手足口病/疱疹性咽峡炎，并评估其临床严重程度。在有社会环境因素的影响下，如父母焦急或离医疗机构距离很远等情况，仅出现皮疹的患者(轻症患儿)可在家接受治疗。家长应向医生仔细咨询医生如何照顾患儿和如何观察那些与重症有关的预警症状与体征，一旦观察到这些症状应立即返回医院就医。建议至少发病后7天内应每日到诊所随访。

图2 手足口病/疱疹性咽峡炎临床诊疗流程
Figure 2 Management algorithm of hand foot and mouth diaease (HFMD) /Herpangina
   一旦患儿出现一个或多个与重症有关的症状或体征，临床医生须仔细评估患儿的神经和血液动力学状态，来判断疾病的严重程度，以尽快制定治疗和监测方案。描述性研究对近年来手足口病暴发疫情中病例的疾病谱的研究发现，重症病例分为三个阶段：中枢神经系统受累期，自主神经系统失调期，以及后期出现心肺衰竭(包括肺水肿或出血)期。当患者出现神经系统症状和体征，但无自主神经系统紊乱的相关症状，如持续性静息性心动过速、高血压或大量出汗时，可以认为患者处于中枢神经系统受累阶段(重症早期)。临床可表现为无菌性脑膜炎、脑干脑炎及脑脊髓炎(包括急性弛缓性麻痹)。
　　脑脊液检查可用来确诊中枢神经系统受累的情况。实验室检查结果会出现异常，例如白细胞增多，血小板增多症(血小板> 4×10⁵/mm³)和高血糖。超声心动图和MRI等影像学检查，可用于辅助诊断和评估病情恶化情况。
　　无菌性脑膜炎患者一般给予对症治疗，无需进行干预治疗，通常预后良好。但是，脑干脑炎或脑脊髓炎的患者发展为植物神经系统(ANS)失调的风险较高。为了尽早发现植物神经系统失调，对中枢神经系统受累的患儿要进行密切临床观察。虽然可以将此类患者安置在普通病房，但应密切监测ANS失调的症状和心肺功能衰竭的进展，一旦出现异常，应转到重症监护病房。
　　手足口病疫情暴发的多个国家，已应用免疫球蛋白静脉注射(IVIG)来预防和治疗重症病例。第一个假设是，中和抗体和免疫球蛋白制剂联合应用可以帮助中和肠道病毒。历史上，免疫球蛋白曾被用于治疗其他严重的肠道病毒感染，如新生儿肠道病毒导致的毒血症或伴有原发性免疫缺陷儿童肠道病毒所致的持续性的脑膜脑炎。另一种假设是在临床观察的基础上，EV71感染相关的ANS失调和肺水肿/出血与多种细胞因子产生有关，如白细胞介素(IL)-6、IL-10和IL-13、趋化因子IL-8、IP-10、MCP-1，及可能产生的MIG。台湾(中国)的一项病例回顾调查显示：IVIG可能对脑干脑炎和ANS失调的患儿有免疫调节作用。
　　亚洲地区的治疗经验表明,早期使用IVIG可以阻止病情进展至ANS失调，从而阻止可引起死亡的肺水肿发生。对台湾(中国)和沙捞越(马来西亚)IVIG治疗病例的回顾性调查研究分析发现，暴发早期应用免疫球蛋白似乎有更好临床结局。然而，IVIG的使用尚待随机临床试验证据的支持。免疫球蛋白的使用非常昂贵，而且不是完全没有风险的(属于血液制品的使用，并且需要较大的输液量)。因此在推荐IVIG使用之前，必须进行随机对照试验，特别是双盲对照试验。
　　癫痫在手足口病患儿中并不常见。一旦儿童出现癫痫症状可以考虑应用常规抗惊厥药物。频繁的肌阵挛性抽搐，特别是在孩子和家长感到痛苦时，可使用镇静剂(如咪达唑仑)和/或抗惊厥药(如苯妥英钠)。
　　一旦脑干部位受累，便会出现自主神经系统失调的症状和体征，如大量出汗和呼吸异常。在这个阶段，除持续的静息性心动过速和高血压的症状外，对这些患儿的超声心动图的一系列研究显示心脏功能正在迅速的衰减。这时需要对患儿进行重症监护，及对其血流动力学状态进行持续监测(心率、血压、动脉血气分析、超声心动图)。对患儿的血流动力学和体液状态的评估可以指导静脉输液治疗，同时应用正性肌力药物辅助心脏功能。临床治疗时要避免过度补液，因为它可能会诱发肺水肿/肺出血。
　　因频繁的肌阵挛性抽搐导致患儿的不安和激动，建议早期气管插管。其他气管插管的指征包括感觉中枢异常、呼吸异常、持续性室性心动过速、末梢循环灌注不良、低氧血症和血氧饱和度波动。
　　临床治疗经验表明，在这个阶段使用“米力农”可能对阻止病情向心肺功能衰竭的发展是有效的。台湾(中国)的一项研究发现，与非治疗组相比，米力农治疗组能够降低交感神经活动和细胞因子的产生，从而降低死亡率。
　　 米力农是联吡啶衍生物，能够特异性抑制磷酸二酯酶(PDE)亚型Ⅲ、升高细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)水平。研究发现特异性PDE抑制剂在细胞和动物感染模型中具有治疗性抗炎作用。临床治疗经验显示应用IVIG在这个阶段也可能是有效的。
　　心肺功能衰竭表示进入疾病的最后和最严重期，通常预后很差。除了ANS失调的表现，该阶段的特点还包括低血压、休克、肺水肿、肺出血和心脏衰竭。在此阶段需要与败血性休克进行鉴别及必须做血液培养实验。
　　此阶段的患儿需要进行持续性机械通气及联合使用正性肌力药物(米力农、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素)。如果患儿之前没有使用过IVIG，那么这个阶段仍然可以给予IVIG。一种新的抢救方法——体外膜肺氧合(ECMO)被有些医疗中心用来尝试对少数危重患儿的抢救治疗。然而，这些措施是否能够真正提高整体的临床治疗疗效仍需要进一步的数据支持。另外，应该开展多个临床研究收集更多证据，进一步提高对神经系统感染的临床治疗和管理。
5.4 诊断和治疗误区
　　未能及时诊断手足口病/疱疹性咽峡炎；未能识别中枢神经系统受累的预警症状和体征；未能发现自主神经系统功能失调的体征；未能密切监测中枢神经系统受累患儿的心率和血压；过度依赖实验室检查及影像学检查结果而不是依靠临床经验判断、评估和治疗病例(如：通过胸透诊断肺水肿)；使用快速液体输入方法抢救心功能不全的患儿；使用IVIG治疗无菌性脑膜炎患儿方法不当。
　　 但在低年龄段儿童和婴儿，皮疹偶尔会表现为斑丘疹(无疱疹)，也可能累及臀部、膝盖或肘部。疱疹性咽峡炎发热伴有口腔后部多处溃疡。无菌性脑膜炎发热伴有头痛、呕吐和假性脑膜炎(CSF中5~10个白细胞/cm³，CSF细菌培养阴性)脑干脑炎肌阵挛、共济失调、眼球震颤、动眼神经麻痹、延髓性麻痹等多种并发症表现。伴有/不伴有MRI影像表现。医疗资源有限的情况下，患儿频繁出现肌阵挛性抽搐、脑脊液细胞增多可诊断脑干脑炎。脑炎意识障碍，包括嗜睡、昏睡、昏迷、癫痫或肌阵挛。脑脊髓炎急性发病，反射减弱，伴有弛缓性肌无力、肌阵挛、共济失调、眼球震颤、动眼神经麻痹和延髓性麻痹等多种临床表现。急性弛缓性麻痹急性发作的弛缓性肌肉无力和反射消失。自主神经体统失调冒冷汗、皮肤花纹、心动过速、呼吸急促和高血压。肺水肿/出血ANS失调后出现呼吸困难并伴有心动过速、呼吸急促、啰音、粉红色泡沫痰，胸片表现为双肺浸润阴影但无心脏扩大。心肺功能衰竭的定义为出现心动过速、呼吸窘迫、肺水肿、末梢循环灌注不良，需使用正性肌力药物纠正；胸片表现为肺充血，超声心动图表现为心肌收缩力下降。

刘社兰 摘译自 WHO：A Guide to Clinical Management and Public Health Response for Hand,Foot and Mouth Disease(HFMD) 2011：35-43 林君芬 张静审校]