2013年6月12-13日世界卫生组织全球疫苗安全顾问委员会会议结论
龚震宇, 杨小平
浙江省疾病预防控制中心, 浙江 杭州 310051
内容大纲
1 亚洲国家引入五价疫苗情况
自从2008年以来，乙型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗已经逐渐纳入到亚洲国家免疫计划。Hib疫苗通常推荐作为五价联合疫苗成分，该五价疫苗可取代传统的白喉-破伤风-全细胞百日咳疫苗(DTwP)或白喉-破伤风-全细胞百日咳-
病毒性乙型肝炎(乙肝)联合疫苗。纳入任何新疫苗，都要特别注意疫苗不良事件(AEFI)的发生，特别在WHO东南亚和西太平洋地区各国尤其重视。纳入来自3个不同生产厂家五价疫苗的4个国家发生了以下事件：
(1) 2008年1月，斯里兰卡从Cucell引入五价疫苗，开始接种3个月内发生了4例死亡报告，并有24例报告疑似张力减退应答反应低下事件，开始接种疫苗时应特别注意预防。发生接种者死亡事件后，2009年4月另一批次疫苗又有死亡事件发生。官方暂停了接种五价疫苗，重新分别接种白喉-破伤风-全细胞百日咳和乙肝疫苗。
(2) 2009年9月，不丹从Panacea引入五价疫苗，接种后短期内发现了5例脑炎和/或脑膜炎病例，官方从2009年10月23日中止接种。接着，还鉴定和调查了4例与以前发生的疫苗相关的严重病例。
(3) 2011年12月，印度从印度免疫血清研究所引入了五价疫苗。2012年下半年到2013年第一季度，五价疫苗纳入果阿、本地织里、卡纳塔克等邦的免疫计划，扩大使用，至今，在接种地区已经发现了83例AFEI病例，有些病例死亡。
(4) 2010年6月越南从Cucell将五价疫苗纳入免疫计划，到2013年5月，总计调查了43例严重AEFI病例，其中27例死亡。2012年12月至2013年3月，接到免疫接种后死亡9例的报告后，卫生当局暂停了该五价疫苗接种。
各国发生严重AEFIs后都进行了独立的国家级和国际级专家评估确定。根据评估，没有一个死亡病例明确与接种疫苗有因果关系。斯里兰卡经过广泛的调查回顾后，2010年重新将同样的五价疫苗纳入免疫计划，到2012年报告了另外14例接种Cucell五价疫苗的死亡者。此外，19个死亡婴儿中有6例在尸体解剖时发现患有严重先天性心脏病。此后，斯里兰卡规定对患有严重先天性心脏病的儿童应在严密医学监督下接种疫苗，没有再接到另外与接种相关的死亡病例报告。不丹也进行了类似的调查，并于2011年重新纳入疫苗接种。越南正在调查回顾临床、流行病学和疫苗质量问题。暂停使用疫苗的3个国家都积极主动通报了疫苗不良反应事件及其公共卫生影响。
GACVS分析了将五价疫苗纳入免疫计划后发生疫苗安全问题国家的一些特征。这些国家都建立了良好的接种计划并达到高覆盖率(例如印度各邦已经纳入疫苗并达到高覆盖率)。疫苗纳入后对卫生人员广泛开展了疫苗益处和危险性的培训工作。斯里兰卡和不丹曾暂停和恢复五价疫苗使用，严重疫苗不良事件报告类型没有受到影响 而发生变化。4个国家的资料也有一些局限性：临床信息不全造成了评估结果的错综复杂。一些病例的临床资料可鉴定为其他原因的死亡，还有一些病例的临床资料不充分无法确定死亡原因，尤其无法排除婴儿猝死综合征。
婴儿猝死综合征需要完整的临床资料和详细的死后检查，但是在许多情况下无法获得这些资料。婴儿猝死综合征发病率的高峰发生在早期婴儿，与五价疫苗接种之间的关系难以区别。GAVCS强调所有的严重AEFI报告病例都需要详细调查，认为建立标准的调查程序十分重要。特殊的婴儿猝死综合征病例应考虑进行尸体解剖，至少要重点记载死亡情况、收集样本和其他临床证据。
与死亡、其他严重AEFI报告增加相关的新疫苗纳入是免疫工作面临的挑战，需要适当评估免疫计划、管理和严重疫苗安全问题的处理能力。鉴定严重AEFI、死亡病例与婴儿疫苗接种之间是否是偶合事件，甚至希望疫苗接种后不发生任何副反应。
虽然病例信息不充分导致没有对所有病例进行评估，但是从4个国家与五价疫苗接种有关的调查发现以及专家回顾都已经确认五价疫苗是安全的。各国经验证明对AEFI进行详细临床检查(例如，病例怀疑脑膜脑炎，可做腰穿刺进行脑脊液检查)、对死亡病例包括尸体解剖在内的充分评估和潜在死因的分析是十分重要的。
五价疫苗有极大的公共卫生价值，单次接种可保护对健康有害的5种重大疾病。目前，WHO批准了5个不同厂家生产的五价疫苗，这些疫苗安全、有效，质量可靠。
2 免疫系统受损人群接种带状疱疹疫苗和水痘疫苗的安全问题
2.1 带状疱疹疫苗的安全性 2012年12月GACV会议对水痘疫苗安全性描述后，来自美国食品药品管理局(FDA)疾病预防控制中心(CDC)的专家评估了带状疱疹疫苗上市后安全性监测系统资料和免疫缺陷人群接种水痘疫苗的安全问题。从2006年5月到2013年2月，分析了疫苗有害事件报告系统(VAERS)的报告，通过CDC和Merck对疫苗批准上市后的观察研究，FDA完成了带状疱疹疫苗使用7年后的最新安全性评估报告。CDC对带状疱疹疫苗安全数据库研究加上受FDA委托由Merck开展的3个疫苗上市后研究包括了接种对象超过19万人。这些研究没有发现新的安全问题。从2006年5月到2013年2月，疫苗有害事件报告系统(VAERS)总共报告了12 000例病例，其中的1057例比较严重。3个主要的不良反应是带状疱疹、疼痛和皮疹。FDA分析认为疫苗有害事件与疫苗接种失败、偶然暴露和疫苗管理不当有关。年龄≥80岁人群接种疫苗的安全性数据仍然有限，自从疫苗批准上市以来，未证实有新的安全性危险问题。
2.2 免疫缺陷人群的水痘疫苗安全性
因为免疫缺陷人群感染水痘野病毒后发病更为严重，甚至死亡，因此需要研究该人群接种水痘疫苗的安全性和有效性。在患癌症、HIV和器官移植儿童中进行了水痘疫苗的安全性和有效性研究，这些研究中有部分是在发达国家进行的。与健康儿童相比，免疫缺陷人群接种水痘疫苗后出现不良反应的危险性较高，有些甚至比较严重。患白血病人群接种水痘疫苗有禁忌或应在严格防护方案下谨慎使用。对CD4T细胞计数≥15%的HIV感染者接种两剂次水痘疫苗是安全有效的。在水痘疫苗列入儿童常规免疫计划的国家，接种儿童常常不清楚他们的免疫缺陷状况。是否在国家免疫计划中纳入水痘疫苗接种，需要慎重考虑以平衡疫苗的保护作用与更严重水痘野病毒感染病例的发生情况。
3 怀孕期免疫
疫苗可预防传染病对母亲、新生儿和婴幼儿的发病和死亡影响巨大。母亲免疫后可保护母亲免于疾病，预防感染，并可对胎儿提供潜在保护。同时，通过母传抗体可对胎儿、婴儿提供进一步的抗感染保护。
2011年12月专家战略顾问组(SAGE)曾召开会议要求GACVS提供有关孕妇和哺乳期妇女接种的安全评估报告。该评估对大规模接种运动期间孕妇是否应接种提供了重要的依据。
GACVS依据2个关键标准评估相关疫苗资料，列出优先顺序：对孕妇和胎儿能减少或降低发病率；在接种时，可对孕妇接种。
评估相关数据资料后，GACVS认为对怀孕妇女接种灭活病毒、细菌或类毒素疫苗，没有影响怀孕结局的证据，因此，如果医学需要，可以对怀孕妇女接种这类疫苗。
4 非洲亚撒哈拉大规模免疫运动期间黄热病疫苗的安全性
20世纪30年代黄热病17D疫苗的使用显著降低了黄热病的发病率。但是都市化、砍伐与其他农业和发展活动、气候变化和人群免疫性的下降导致了黄热病复发。2006年，黄热病开始引起WHO及其伙伴UNICEF和GAVI的关注，为了降低非洲亚撒哈拉地区黄热病发病率，开展了控制该病复发工作。
2007 2010年在非洲中西部国家开展了黄热病疫苗接种孕妇运动，提供了一个监测AEFI、进一步了解疫苗安全性的机会。已有9个国家参与该项运动，包括贝宁、Burkina Faso、喀麦隆、利比里亚、马里、塞内加尔、塞拉利昂和多哥。GACVS评估了这些国家接种运动期间AEFIs监测结果。总共接种了3800万剂次疫苗，观察到3116起AEFIs(非严重事件2952起，严重事件164起)。严重AEFIs事件中，22起与黄热病疫苗有关，142起无关，22起中有6起为临床病例，类似急性嗜神经组织性疾病，5起临床病例类似急性亲内脏性疾病，11起为过敏反应，不良反应率分别为0.016/10万、0.013/10万和0.029/10万。
5 日本脑炎疫苗安全性数据
GACVS评估了1种减毒活疫苗和2种灭活疫苗的安全性数据。中国成都生物制品研究所生产的减毒活疫苗SA14-14-2,25年前就被批准上市，而且在一些国家常规使用(包括中国)，接种儿童年龄为8月龄至2岁，全球供应剂量>400万份。GACVS评估认为该疫苗总体是安全的，委员会要求对特殊人群接种、病毒血症情况加强研究，并加强销售后的接种监测。在菲律宾和斯里兰卡观察了数百位儿童接种减毒活疫苗SA14-14-2后的安全性，发现疫苗仅有轻微局部和全身反应。印度给19名以往未接触流行性乙型脑炎的成人接种减毒活疫苗SA14-14-2，2周后未发现病毒血症的证据。
2009 2012年，中国药物评价中心进行了上市应用监测，报告了6024起AEFI，其中70起为严重事件。严重事件包括身心机能失调、发热性惊厥或抽搐、血小板减少性紫癜以及脑炎/脑膜炎病例。9例脑炎病例中有1例与疫苗有关，其他归类为偶合疾病。4例死亡，专家评估认为都与疫苗接种无关。GACVS回顾了这些数据资料，虽然没有发现安全问题，但是AEFI报告系统报告的事件数较少，观察疫苗剂量为7000多万份。
总的来说，GACVS认为SA14-14-2减毒活疫苗和灭活疫苗是安全的。委员会强调，疾病流行需接种疫苗的国家应建立疫苗上市接种后监测系统，目前，收集到的数据有限。GACVS建议在孕妇中评估接种疫苗的安全性、观察活疫苗的病毒排放情况、在母传抗体高的婴儿中开展疫苗的安全性和有效性指标研究。
6 人类乳头状瘤病毒的最新情报
GACVS评估了人类乳头状瘤病毒疫苗(HPV)安全性最新情报。2009年6月进行了最后的回顾，注意到HPV疫苗安全性累积证据、开展HPV免疫研究以及建立不良反应监测能力。GACVS一直在在纳入疫苗的高优先地区环境中收集高质量的安全性数据。
鉴于发展中国家较高的子宫颈癌发病率，GAVI联盟已经开始对发展中国家妇女制订HPV疫苗接种计划。至今已经发放了大约17 500万份剂量的HPV疫苗。2300万份剂量接种后，2009年公布了报告给美国疫苗有害事件报告系统(VAERS)的不良反应回顾资料。疫苗生产厂家开始建立怀孕登记处，在有效性研究的同时，开展了长期安全性研究工作。
2009年以来收集的数据没有变化，目前从VAERS获得了已经接种>5000万份剂量疫苗的数据。对于第一次评估未明确鉴定的晕厥和静脉血栓栓塞有害事件正在进一步调查。接种疫苗后建议增加15 min的观察期。长期观察后，未发现接种后静脉血栓栓塞有害事件的危险性增加，现正在进一步调查其他混杂因素，例如使用口服避孕药物、吸烟和该人群其他危险因素等。同样，疫苗安全数据库也没有发现格利巴利综合征或中风危险性增加。澳大利亚已经加强了安全性监测，一旦出现疫苗相关事件，包括过敏性休克信号，专家组就在早期进行评估。目前已经接种了700万份疫苗，没有证实以往曾关注的过敏性休克事件。随着男性疫苗接种计划的实施和2013年2月1日以来扩大了监测，初步分析显示与女性接种人群中的安全数据类似。另外，早期专家组曾调查的神经脱髓鞘性疾病或其他慢性疾病也没有新的发现。
详细分析未发现HPV接种后会出现任何新的有害事件。已经开展了随访期超过8年以上的队列研究，未发现新的不良反应。怀孕登记的最新分析未发现超过本底阈值的有害结果。已将晕厥和过敏性休克的可能危险性添加到疫苗的说明书中。
日本接种800多万份HPV疫苗后初次报告了难缓解局部疼痛综合征(CPRS)。CPRS是一种疼痛性疾病，通常在肢体外伤后出现，这是损伤后报告的病例。该病病原学仍然不清楚。随着HPV疫苗的接种，CPRS已经引起日本媒体的关注，报告病例上升到24例，其中只有7例是通过市场销售监测渠道报告的。由于缺乏充分的病例资料，许多病例无法确切诊断，专家顾问委员会评估后无法判断是否是疫苗接种原因。由于这些情况还在进一步调查，日本虽然在国家免疫计划中仍然提供HPV疫苗，但不主动推荐使用。
总之，HPV安全性评估后4年，全球已经接种了17 500万份疫苗，而且已经纳入许多国家的国家免疫计划中，获得的疫苗安全性数据，专家委员会评估是安全的。以往鉴定的过敏性休克和晕厥不良反应，已经在做进一步研究并在产品说明书上添加。报告的严重不良反应正在详细调查，包括格利巴利综合征、疾病发作、中风、静脉血栓栓塞、过敏性休克以及其他变态反应，正用美国的疫苗安全数据库进行快速分析。怀孕期自发报告和登记监测也未发现任何超过预期的有害结果。
7 流感大流行疫苗的情况
专家委员会评估了来自芬兰、瑞典、爱尔兰、英国和法国儿童和青少年接种流感大流行疫苗(甲型H1N1单价疫苗)后的相关资料，发现睡眠病危险性增加。在瑞典和法国成年人中也发现该病危险性增加。GACVS认可成年人接种疫苗后发生睡眠病的危险性，虽然比儿童中发生的概率低。需要进一步随访研究确定联系强度和危险性大小程度。因为流感大流行的持续威胁和新疫苗的预期需求，专家委员会要求加强调查研究。
龚震宇 摘译自 WER 2013,88(29):301-312 龚训良初校]
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