急性细菌性脑膜炎(acute bacterial meningitis， ABM)是由细菌侵袭脑膜或脑脊髓膜而引起的以化脓性改变为主的中枢神经系统感染性疾病，也称化脓性脑膜炎，主要致病菌为脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides， Nm)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae， Sp)和流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae， Hi)^[1]。ABM的特点为急性起病，通常伴有发热、头痛、呕吐、脑膜刺激等症状，在人群中可引起暴发或流行，重症病例病死率高，幸存者常留有脑损伤、听力损害、学习障碍等严重的神经系统后遗症，是严重威胁人类健康的公共卫生问题之一^[2]。

2006年，山东省作为监测试点之一，参与了我国卫生部与世界卫生组织(WHO)合作开展的急性脑膜炎和脑炎症候群(acute meningitis and encephalitis syndrome， AMES)监测项目，基于此，本研究对AMES病例开展了流行病和临床特征调查，对病例标本进行了临床检验和病原学检测及分析，以期对本地区ABM的疾病监测、防控措施制定、临床诊断和治疗提供指导。现将2006 2012年数据分析如下。

急性起病，具有发热、头痛、恶心、呕吐等症状，伴有不同程度的意识障碍或脑膜刺激征等，具有上述表现者均作为AMES监测病例。其中具备细菌性脑膜炎临床特征，颅脑影像学或脑脊液常规、生化结果符合炎性改变，细菌学检查及特殊抗原检查阳性者诊断为ABM病例。监测哨点医院选择济南市省级(山东大学齐鲁医院、省立医院)、市级(济南市儿童医院、济南市传染病医院)、县级(章丘市医院、济阳县医院)医院各 2 所，发现上述症状病例后进行报告、个案调查，并采集血清、脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)以开展实验室检测。本次研究对象为2006 2012年AMES报告病例。

符合以下任一条件均可作为细菌性脑膜炎实验室确诊病例：血培养阳性，脑脊液培养阳性，脑脊液抗原检测(乳胶凝集试验)阳性，实时荧光定量聚合酶链反应(Real-time fluorescent quantitative Polymerase Chain Reaction， real-time PCR)阳性。

血和脑脊液培养选用赛默飞世尔公司生产的血平板；脑脊液抗原检测选用BIO RAD公司生产的乳胶凝集试剂盒；脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid， DNA)提取选用QIAGEN 公司生产的QIAamp DNA Mini Kit。Real-time PCR检测技术及试剂均由美国疾病预防控制中心(CDC)提供。

病例信息录入EpiData数据系统，采用Epi Info 2003、Excel 2003、SPSS 13.0软件对数据进行分析。

2006-2012年，6所哨点医院共报告AMES病例2993例(2006年93例，2007年424例，2008年362例，2009年331例，2010年620例，2011年538例，2012年625例)，最终诊断为细菌性脑膜炎病例309例，占AMES报告病例的10.32%，男女性别比为1.81 ∶ 1(199/110)，其中61例经实验室检测鉴定出病原菌，为实验室确诊病例。

61例细菌性脑膜炎实验室确诊病例中，检出Nm 病例32例(2007年1例，2009年11例，2010年5例，2011年1例，2012年14例)，Sp病例 29例(2007年8例，2008年4例，2009年2例，2010年4例，2011年6例，2012年5例)，分别占ABM病例的10.36%和9.39%，任一方法均未检出致病菌Hi。对Nm阳性标本的进一步血清群分型结果显示，B群菌株2例，C群19例，W135群2例，不可分群9例。

在309例最终诊断为ABM的病例中，241例进行了血清或脑脊液标本的病原学检测，检测方法主要采取血培养、脑脊液培养、乳胶凝集检测以及real-time PCR检测等，任一方法对病原菌的检出均可作为阳性判定，其对病原的检测阳性率分别为19.04%、8.00%、16.67%和27.85%， 见表1。

ABM确诊病例309例，男性199例，女性110例。病例发病年龄最小7 d，最大80岁，职业分布中儿童、学生和农民占78.64%(分别为103、49和91例)，以散居为主(80.26%)。对实验室确诊病例的调查显示，Nm病例发病年龄在10月龄至73岁，男女性别比为4.33 ∶ 1(26/6)，主要发病人群为7~44岁青少年(24例，75.00%)，以学生和农民居多，均占流脑确诊病例的28.13%(各9例)；Sp病例发病年龄在4月龄至70岁，男女性别比为1.9 ∶ 1(19/10)，以<5岁婴幼儿和>50岁年长者为主(共18例，62.07%)，其中儿童、学生和农民分别占34.48%(10例)、24.14%(7例)和27.59%(8例)， 见表2。

ABM全年各月份均有病例报告，其中Nm病例发病时间主要集中在1-6月(28例，87.50%)，4、5月相对较高(15例，46.88%)，而Sp引起的细菌性脑膜炎全年均有发病，无明显的发病高峰期(图1)。病例发病地点遍布山东省内17个地市，以济南市病例居多，占总病例数的34.63%(107例)。

表3表明，ABM病例接受治疗时间≤2周者93例(30.10%)，2~4周145例(46.92%)，>4周71例(22.98%)，病例转归良好者269例 (87.05%)。其中实验室确诊病例均接受住院治疗，疗程最短5 d，最长49 d，平均19.2 d，57例病例痊愈或好转(93.44%)，未好转4例，年龄介于43~63岁之间，未报告恶化及死亡病例。而非实验室确诊病例(248例)的平均治疗时间为24.0 d，212例治愈或好转(85.48%)，2例恶化(0.81%)，未报告死亡病例。实验室确诊病例在疗程上显著少于非实验室确诊病例(t=2.762，P=0.006)，而两者在转归上差异无统计学意义(χ²=2.75，P>0.05)。

细菌性脑膜炎约占山东省AMES报告病例的10.32%，仍是亟需解决的公共卫生问题。实验室的病原学监测是疾病诊断的金标准，不仅能够了解菌群变迁和传播规律，还有助于及时调整免疫策略。鉴于AMES监测系统以症状为起点、能够及时全面发现病例的灵敏特性，87.05%的ABM病例转归良好，而在治疗时间上实验室确诊病例显著少于非实验室确诊病例(P<0.01)，表明病原学监测对指导临床治疗、合理使用抗生素并降低疾病负担均具有促进作用。本项目的病原学监测以PCR方法为主(90.87%)，该方法具有灵敏度高、易于操作、检测周期短等优点，对病例的及时诊断和治疗作用显著。

病原学检测结果显示，Nm是山东省ABM的首要病原，32例流脑病例中Nm C群引起的病例最多，约占59.38%。其中3例来自2010年济南市某看守所发生的一起ST-4821型C群脑膜炎聚集性暴发疫情，这一型别于2003年在我国安徽省的流脑病例中首次发现，并随后在全国多地引起暴发，是一种在健康人群中传染性强且传播速度快的新型高侵袭性菌株系，而在我国2003 2010年分离到的Nm C群菌株中90.14%属于这一型别^[3]，应列入山东省今后监测的重点。W135群菌株引起的流脑病例于2012年的AMES病例监测中首次被检出，这是自2006年在福建省首次发现W135群病例以来在山东省的首次出现。不可分群病例增速明显，自2009年确诊1例以来，2012年病例数增加到8例，占2012年流脑确诊病例的57.14%。不可分群菌株的出现可能与抗生素的使用、菌群变迁、菌株基因变异及多态性导致荚膜缺失有关^[4]。流脑病例的流行病学分布也随着时间发生迁移，在20世纪末15岁以下儿童发病数占发病总数的60%~75%，并以5岁以下儿童为主，且年龄越小发病率越高^[5]，监测数据显示，流脑病例高发人群有向大年龄组迁移的趋势，5岁以下儿童仅占发病总数的15.63%(5例)。Sp是仅次于Nm的细菌性脑膜炎的常见病原体，婴幼儿和年长者占总发病人数的62.07%，分析原因可能与其免疫功能低下、血脑屏障功能较差等因素有关，提示此类人群应作为疾病防控和监测的重点。Hi自山东省AMES项目开展以来未有检出报告， 可能与区域性低发病率有关，也可能是由于Hi 所致脑膜炎主要侵犯5岁以下儿童，而小年龄组患儿标本特别是脑脊液标本采集难度较大，从而造成病例的漏检。但对山东省AMES病例接种Hi疫苗的调查显示，由于流感嗜血杆菌疫苗未纳入国家免疫规划，仅有1.47%(44例)的病例确认有含此成分疫苗的接种史，提示Hi在山东省仍存在流行的风险，应加强监测和防控。

由于病原体的多样性、临床症状的不典型、抗生素的不规范使用和样本采集率不高等原因^[6]，ABM的实际发病率可能远高于监测水平，建议在提高采样合格率和扩大病原菌检测种类的同时对健康人群及ABM高危人群开展带菌率调查和血清抗体水平检测，来预估可能存在的感染风险，并加强菌株分离培养技术，为病原体耐药性、基因分型特征、发病机制等方面的研究提供基础。尽管本研究仅分析了6所哨点医院的监测数据，难以完全反映出山东省的全部情况，但鉴于目前尚无针对ABM的专门监测特别是实验室检测的资料，本研究结果对该疾病的流行现状及发展趋势具有重要的指导意义。