丙型病毒性肝炎(丙肝)，由丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)引起，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。丙肝急性发病期症状不显著，易慢性化^[1]。据世界卫生组织公布的数据，全球HCV的流行率约为3%，新发丙肝病例约3.5万/年^[2]。 丙肝在全球范围内流行，不同地区、国家间存在较大差异。中国大陆地区属HCV高感染流行区。根据中国疾病预防控制信息系统报告，2008-2013年年发病率分别为8.21/10万、9.93/10万、11.47/10万、12.97/10万、14.96/10万和15.76/10万^[3]。丙肝发病率呈上升趋势。

当前，国内外分析丙肝流行特点和聚集性，多采用一般的描述性研究；尺度上，多选择在省级层面或省级范围内分析各个地市的聚集性和时间趋势； 在分析空间聚集性时，缺乏纵向的时间维度分析其发病的聚集区域以及时间变化趋势。本研究应用已有的空间统计分析技术，首次创新性地在全国区(县)水平上定 量分析丙肝的时空分布特点、时间变化趋势，为丙肝的预防控制提供流行病学依据。 1 资料与方法 1.1 资料来源

丙肝发病病例数据来自中国疾病预防控制信息系统。研究对象为2008-2013年的丙肝发病病例。中国大陆地区以区(县)为单位，剔除地址不详、重复报告的病例。中国疾病预防控制中心(CDC)信息中心提供人口数据和地理坐标数据。 1.2 方法

1.2.1 数据准备

时间变量t_i(i=1，2，…，72) 单位为月份，即代表 2008 年1 月至2013年12 月的72个月份。按时间t_i依次统计全国HCV每月报告病例数n_i。由于各月报告的天数不同，有的月28天，有的月31天，以及人口自然增长可能引起的偏倚，需要在分析前根据各月报告天数和人口月自然增长率对报告数据进行校正。按我国2000 2010年期间，年平均人口自然增长率为0.57%^[4]，设平均月人口自然增长率为γ，则年增长率与月增长率的关系表达式为0.57%=(1+γ)¹²-1， 即：γ=(1+0.0057)-1= 0.04738%，得出月平均人口自然增长率P=0.04738%。为了校正人口增长对发病人数的影响以及每个月天数不同的影响，校正公式为：

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Y_i为校正后月报告发病数，n_i为原始月报告发病数，d_i为第t_i月的天数^[5]。 1.2.2 一般性描述

丙肝流行特性由描述性展示，按人口统计学变量年龄、性别和职业分别报告其发病率和/或构成比。新发病例的季节性和周期性变化规律以按月的线图方式呈现。 1.2.3 趋势分析

为了消除季节对HCV发病的影响，采用滑动平均步长为12个月的移动平均方法消除季节对序列趋势的影响^[6]，移动平均的表达式：

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纵坐标为MA_t，横坐标为t的折线图，以描述HCV发病数的变化趋势。 1.2.4 季节效应

用移动平均方法消除季节趋势，观察序列的长期趋势；还可去掉序列的长期趋势，由计算的季节指数度量季节效应，其基本思想是采用比率移动平均 来估计并分离复杂规律中的基本结构，该方法的基本模型形式有加法模型和乘法模型。本研究根据时序资料的数据特点选择乘法模型。假定HCV发病人数的时间序 列符合乘法模型，即：Y_t=(T×C×S×R)，其中T表示趋势变化成分，S表示季节变化成分，C表示超过12个月的长周期性变化成分，R表示随机波动成分^[7,8,9,10]。在实际操作中，SAS统计分析程序提供了X-11季节调整程序，实现上述运算。 1.2.5 时空聚集性分析

该分析在区(县)水平上进行，采用基于离散Poisson模型的时空扫描统计量Kulldorff方法^[11,12]，分析用SaTScan^TM 9.1软件完成^[13]。时空扫描统计量以圆柱形的窗口表示，圆柱形的底部代表地区，高度指示时间，窗口动态变化的底和高来探测可能的时空聚集区。使窗口在时间和空间维度上移动，从而探测到所有可能丙肝发病区域的地理位置和时间。窗口内、外发病率差异由对数似然比统计量(LLR)给出：

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C为总病例数，c为窗口内的实际病例数，μ是窗口内的期望病例数。LLR值最大的扫描窗口为最可能聚集区(most likely cluster)，其他LLR值有统计学意义的扫描窗口为第二、三、四聚集区。

假设丙肝发病人群在空间分布符合Poisson分布，即风险人口多，发病人数也多，反之亦然。用观测到的发病人数与理论分布比较，如某年发病人数为n，总风险人口为N，按风险人口的多少，随机分配n到区(县)，这样重复模拟分配999次。在探测到的可能聚集区域内，对999次模拟和实际观测的丙肝发病人数进行从高到低排序，共1000次，如果某聚集区内实际观测到的丙肝发病人数位于前50位，则说明丙肝发病与风险人口成比例的假设不符，P<0.05。这时窗口内、外丙肝发病的相对危险度(RR)有统计学意义^[14]。

本研究分析的空间单位为全国2886个区(县)，扫描单位为月，时间跨度从2008年1月1日至2013年12月31日。数据整理由Excel 2010和SAS 9.2软件完成，地图绘制和结果可视化展示由ArcGIS 10.1软件实现。 2 结果

2008-2013年全国共计报告丙肝发病例数近90万例，平均每年发病人数为15万例左右，年均发病率为11.02/10万，年发病人数和年发病率呈逐年上升趋势。 2.1 年龄分布

2008 2010年30～岁年龄组的发病率最高，2011 2013年50～岁年龄组的发病率最高。2008-2013年6年合计发病构成比居于前3位的分别是40～岁(22.65%)、30～岁(20.50%)、50～岁(17.31%)，可以看出丙肝的发病人 群主要集中在中青年。从2008-2013年，丙肝发病构成比在0~、20~、30~岁年龄组逐年下降，但40~和50~岁年龄组逐年上升。 2.2 性别分布

2008-2013年男性平均发病率为12.36/10万，女性平均发病率为9.80/10万，男女性别发病比为1.26。男性和女性发病率呈逐年上升趋势，性别发病比逐年减小。 2.3 职业分布

6年合计丙肝发病者中近40%为农民，未在社会上工作的家务及待业人员占14.20%，离休人员占11.13%，工人占8.09%，干部职员占3.90%，商业服务人员占1.98%，学生占1.47%，教师占1.24%，散居儿童占1.12%。每年的职业分布构成比见表 1 。2008-2013年全国丙肝发病情况见图 1 。

图1 2008年1月至2013年12月底全国丙肝发病数 Fig.1 Line chart of hepatitis C incidence by month in China，2008-2013

图选项

以月为单位，观察2008-2013年共72个月的数据，2008-2012年，月发病数呈逐年上升趋势，2013年较2012年略有下降。平均每月报告发病病例约为14 000例。为了避免传染病季节性的波动对整体趋势的影响，以步长为12个月做移动平均，用72个月报告发病数移动平均后得到60个月的数据，见图 2 。去除季节波动影响，HCV报告病例数呈平稳上升趋势且在第50个月达到高峰，之后稍有下降。

图 2 步长为12个月的全国丙肝移动平均发病数 Fig.2 Moving average hepatitis C incidence f or 12 months in China

图选项

图 3 是去掉了趋势后的季节效应，使用X-11这种多次移动平均并使用迭代的方法，有效地提高了对季节指数和趋势拟合的精度。从图 3 可见6年的季节效应曲线非常相似，每年3月为发病高峰。

图 3 全国丙肝发病的季节效应 Fig.3 Seasonality of hepatitis C incidence in China

图选项

2008-2013年我国区(县)水平HCV时空聚集性分析结果见表 2 ，从表中可见2008-2013年SaTScan分别识别了5、5、4、2、5和4个HCV发病时空聚集区域。2008-2013年的1类HCV发病时空聚集区域中，2008年发生在3-8月，2009年发生在7-11月，2010年发生在1-5月，2011年发生在7 10月，2012年发生在2-7月，2013年发生在1-6月。

图 4 用ArcGIS 10.1软件清晰地可视化了HCV发病率的时空聚集性。除2011年外，1类聚集区始终在中原地区的山西、山东和河南省3省，共涉及147~149个区 (县)，其中山西省有21个，山东省有1个，河南省有125~127个。2008 2010年以及2013年2类聚集区在内蒙古、四川、西藏、甘肃、青海和新疆6个省(自治区)的187~190个区(县)，其中内蒙古自治区有3个、四川 省1个、西藏自治区14~16个、甘肃省35～36个、青海省41~44个、新疆维吾尔自治区92~95个。2008-2012年东北、河北及内蒙古自治区的308~344个区(县)为3类聚集区(2011年为2类聚集区)，分布在河北省(1~8个)、内蒙古自治区(37~46个)、辽宁省(92~96个)、吉林省(64个)、黑龙江省(114~132个)。2008-2013年的4～5类聚集区在江西、湖南、广东、广西、贵州、云南和海南7个省(自治区)的98～554个区(县)，其中江西省4个，湖南省2~59个， 广东省27~95个，广西壮族自治区70~111个，贵州省1~91个，云南省16~122个，海南省20~21个。

图 4 2008-2013年我国区(县)水平HCV时空聚集性示意图 Fig.4 Temporal and spatial clustering of hepatitis C cases at county level in China，2008-2013

图选项

1类聚集区始终位于中部地区，2011年又扩大到中部地区和西部地区。2类地区亦比较稳定，位于我国西北部地区，只有2012年不出现在西 北地区。3类聚集区总处于我国东北地区，但2013年仅聚集在河北省、内蒙古自治区和辽宁省的21个区(县)，范围有所缩小。4、5类聚集区位于南部地 区，且范围有逐年扩大的趋势。 3 讨论

我国病毒性肝炎的发病人数一直居传染病之首，既往 乙型病毒性肝炎(乙肝)引起了社会的广泛关注，而丙肝则一直未受到应有的重视，成为我国慢性肝炎患者的“隐形杀手”。HCV主要经血液，母婴、破损的皮肤和黏膜以及性传播，与HBV和HIV的传播途径一致。

我国丙肝发病率和发病人数呈逐年上升趋势，2012年和2013年上升尤为显著。HCV高发于30～50岁的中青年人群，占HCV发病总数 的43.15%。男性发病率高于女性，因男性社交范围广、不良嗜好较女性多有关，故发生HCV的危险性大于女性。在不同职业的发病者中，65%以上为农民 或没有正式职业的人群，表明不良的卫生条件和就医环境可能使农村人群发生HCV的危险度增大。

从时间上看，HCV发病每年3月为发病高峰。可能与我国春节假期有关，一是丙肝发病隐匿，HCV发病后症状比较轻，不易察觉，发病者春节后 到医院检查才发现是HCV发病，使2月和3月发病人数较其他月份增高。二是各区(县)疾控部门春节放假，值班人员有限，一部分丙肝发病病例未及时审核上 报，春节后的再上报的人为因素造成了2、3月报告发病人数的上升^[5]。

本研究通过应用时空Kulldorff扫描统计量对全国区(县)层面的HCV发病率进行了时空扫描分析，发现2008-2013年HCV发病发病情况存在明显的时空聚集性，从空间上看，根据LLR值 的大小进行排列共扫描出1～5类聚集区域，分布在我国中部地区、西北地区、东北地区和华南地区。不同地区HCV的感染途径可能不同。中部聚集区涉及河南、 山东、山西省的140余个区(县)，尤以河南省为重。这些区县，需要医疗行政管理部门加大监管力度，规范采供血程序和采血单位的准入标准。西北聚集区涉及 内蒙古、四川、西藏、甘肃、青海和新疆6个省(自治区)的180多个区(县)。这些区(县)地处边疆，经济落后，吸毒多发，性生活混乱。HCV可通过共用 针具和经性传播。故在这些区域宜开展发放一次性针具、安全套等措施，结合对吸毒人员和性工作者的健康教育^[15,16]。东北聚集区涉及辽宁、 吉林、黑龙江、河北省、内蒙古自治区在内的340多个区(县)。华南聚集区涉及江西、湖南、广东、广西、贵州、云南和海南7个省(自治区)的500多个区 (县)。丙肝疫情的暴发与当地卫生部门的监察、执法立法密切相关，建议当地医疗行政部门对基层医疗机构的诊疗程序和医疗资质加强监管。

本研究在分析前根据各月份天数和月平均人口自然增长率，减小了各月份天数不同以及人口自然增长可能引起的偏倚，对各月份病例数进行了调整。 而在其他相似的研究中，很少有对数据进行调整者。本文采用了时间序列分解法对各传染病的发病分布进行了分析。时间序列分析一般被用来进行时间序列的描述性 研究、回归分析和预测分析，从一个时间序列里可以分解出季节性因素，去除长期趋势等因素的影响，可以直观、形象地描述疾病的季节性。利用时空扫描统计分析 探索HCV发病时空聚集性，由于事先未对聚集性的大小、位置、规模做任何假定，避免了选择偏倚，可以最大程度地对数据进行挖掘。本研究对HCV监测数据进 行时空扫描，不仅为HCV的分地区有针对性的防控提供了科学依据，还为其他疾病监测数据的分析开拓了思路。应用时空Kulldorff扫描统计量和 SaTScan软件对疾病监测数据进行时空扫描，将更直观地反映出疾病在全国范围内的聚集情况，从而为卫生行政部门预防和控制疾病，引导卫生资源合理储备 和分配。