疾病监测  2016, Vol. 31 Issue (5): 370-373

扩展功能

文章信息

陈操, 周伟, 张宝云, 王园, 肖康, 董小平, 石琦
CHEN Cao, ZHOU Wei, ZHANG Bao-yun, WANG Yuan, XIAO Kang, DONG Xiao-ping, SHI Qi
头颅磁共振成像在克雅氏病监测中的特点分析
Characteristics of cerebral magnetic resonance imaging in Creutzfeldt-Jakob disease surveillance in China
疾病监测, 2016, 31(5): 370-373
Disease Surveillance, 2016, 31(5): 370-373
10.3784/j.issn.1003-9961.2016.05.006

文章历史

收稿日期：2016-02-23
引用本文 0
陈操, 周伟, 张宝云, 王园, 肖康, 董小平, 石琦. 头颅磁共振成像在克雅氏病监测中的特点分析[J]. 疾病监测, 2016, 31(5): 370-373.
CHEN Cao, ZHOU Wei, ZHANG Bao-yun, WANG Yuan, XIAO Kang, DONG Xiao-ping, SHI Qi. Characteristics of cerebral magnetic resonance imaging in Creutzfeldt-Jakob disease surveillance in China[J]. Disease Surveillance, 2016, 31(5): 370-373.
头颅磁共振成像在克雅氏病监测中的特点分析
陈操, 周伟, 张宝云, 王园, 肖康, 董小平, 石琦     
中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所, 传染病预防控制国家重点实验室, 北京 102206
收稿日期: 2016-02-23
基金项目: 国家自然科学基金(No.81472004,81572048,81301429);传染病预防控制国家重点实验室项目(No.2012SKLID102,2015SKLID503)
作者简介: 陈操,男,辽宁省营口市人,助理研究员,主要从事朊病毒病的监测及流行特征研究工作
作者贡献: 石琦：查阅文献、撰写文章
陈操：查阅文献提供相应数据
董小平：文章审核
通信作者: 董小平,Tel:010-58900815,Email:dongxp238@sina.com;石琦,Tel:010-58900818,Email:shiqi76@126.com.
摘要: 目的 了解头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)扫描在克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)监测及诊断中的重要作用。 方法 对2013年以来我国CJD监测网络中的MRI数据进行分析。 结果 通过数据分析发现,95.93%(377/393)的散发型克雅氏病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease,sCJD)临床诊断病例进行过头颅MRI扫描。弥散加权像(diffusion-weight imaging,DWI)显示对称或不对称性“缎带征”是sCJD临床诊断中最常见的MRI特征性改变,而质子密度相双侧丘脑后结节部高信号的病例数相对较少。 结论 头颅MRI扫描检测对sCJD的临床诊断具有重要的作用。MRI扫描结果纳入到CJD监测网络后,将进一步完善我国CJD监测体系,增加对sCJD临床诊断的准确性。
关键词： 朊病毒病     克雅氏病     散发型克雅氏病     监测     磁共振成像    
Characteristics of cerebral magnetic resonance imaging in Creutzfeldt-Jakob disease surveillance in China
CHEN Cao, ZHOU Wei, ZHANG Bao-yun, WANG Yuan, XIAO Kang, DONG Xiao-ping, SHI Qi     
State Key Laboratory for Infectious Disease Prevention and Control, National Institute for Viral Disease Control and Prevention, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 102206, China
Abstract: Objective To understand the role of cerebral magnetic resonance imaging (MRI) in the surveillance and diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) in China. Methods The MRI data from China CJD surveillance network since 2013 was analyzed. Results According to the analysis of the latest 3-year cerebral MRI data, cerebral MRI was performed for 95.2% of probable sCJD cases (374/393). The most frequently observed characteristic change of MRI in probable sCJD cases was symmetry or asymmetry ribbon in Diffusion Weighted Imaging, while protono-density-weighted exhibited high signal in the bilateral thalamus posterior nodules was rarely observed in probable sCJD cases. Conclusion Cerebral MRI plays an important role in the diagnosis of sCJD. Integration of MRI with CJD surveillance network would further improve the CJD surveillance system and the diagnostic of sCJD in China.
Key words: Prion disease     Creutzfeldt-Jakob disease     Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease     Surveillance     Magnetic resonance imaging    

朊病毒病(prion disease)又称为可传播性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopathies，TSEs)，是一类可感染人类和动物中枢神经系统的退 行性疾病，潜伏期长，致死率100%。目前，人类的TSEs中以散发型克雅氏病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD)为主。虽然该病的发病率很低，但20世纪末在英国出现的变异型CJD(variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD)以及潜在的可医源型传播的CJD(iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease，iCJD)引起全球公共卫生界的广泛关注。由于缺乏有效的预防和治疗性药物，故进行主动监测是该病控制的主要手段。目前，世界主要国家都建立了自己的CJD监测系统或多边的监测合作组织。2006年，中国疾病预防控制中心(CDC)组建了我国的CJD监测网络，目前该网络覆盖12个省、直辖市或自治区，共包括15所哨点医院。

CJD确诊主要依赖在患者脑组织中检测到具有蛋白酶抗性的PrPSc，由于脑组织活检对患者损伤较大，故临床诊断具有重要意义。1979年，Masters等[1]提出了CJD的临床诊断原则，即以特征性临床表现结合脑电图(electroencephalogram，EEG)的特征性改变(出现周期性的三相波)为诊断依据。至20世纪末，对CJD临床诊断的原则又进一步提升，即通过检测疑似患者脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中标记蛋白含量(如14-3-3蛋白)的变化来增加CJD诊断的准确性[2-3]。但实际诊断中发现部分CJD确诊患者EEG并没有出现典型改变[3-4]，当CJD患者具有较长病程且发病年龄较早时，CSF中14-3-3蛋白往往呈现阴性[5-6]。因此，为提高CJD诊断的准确度，亟需寻找其他的临床诊断方法。多年来，调查人员发现核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在临床诊断CJD，尤其是对sCJD患者的诊断越来越重要，即sCJD患者脑区的液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)及弥散加权像(diffusion-weight imaging，DWI)会呈现特征性变化[7-10]，这提示头颅MRI结果可能会成为sCJD诊断的原则之一。

我国CJD监测系统自运转以来一直努力收集CJD疑似患者，包括头颅MRI结果在内的详细病例信息，并将典型的头颅MRI改变，包括基底神经节(尾状核和壳核)高信号、DWI显示对称或不对称性“缎带征”及质子密度相双侧丘脑后结节部高信号作为监测病例的常规资料进行收集。本文对2013年以来我国CJD监测病例头颅MRI结果的特点进行分析如下。

1 材料与方法 1.1 病例来源

根据我国《CJD监测实施方案》，参考WHO《CJD诊断标准》，目前我国CJD监测体系覆盖12个省、直辖市、自治区，共包括15所哨点医院[11]。病例主要来源于12个监测省、直辖市、自治区，部分来源于非监测省份。

1.2 诊断原则

病例诊断主要根据《我国CJD监测实施方案》中的诊断标准进行。患者除具有进行性痴呆症状及一般病程少于2年外，sCJD疑似诊断应具有肌阵挛、视觉或小脑障碍、锥体/锥体外系功能异常和无动性缄默4项中的至少2项为标准。sCJD临床诊断是在疑似诊断的基础上至少满足出现典型的脑电图周期性三相波改变、头颅MRI可见特征性变化(壳核/尾状核异常高信号，或者DWI显示对称性灰质“缎带征”或者质子密度相双侧丘脑后结节部高信号)、脑脊液14-3-3蛋白阳性三项当中的至少一项为标准。sCJD确诊诊断应至少满足具有典型/标准的神经病理学改变，免疫细胞化学、蛋白印迹法(Western Blot)确定存在蛋白酶抗性PrPSc、存在瘙痒病相关纤维当中的至少一项为标准。遗传型或家族型CJD(genetic/familiar CJD，gCJD/fCJD)PRNP基因序列存在相关的点突变并具有相应的临床症状为标准。

1.3 病例诊断

中国CDC CJD专家组对监测病例进行定期随访，并根据随访结果、病例的临床资料、流行病学资料、CSF和血液等实验室检测结果进行会诊，依据世界卫生组织(WHO)《CJD诊断标准》做出诊断建议发送给临床医生，由临床医生做最后诊断。诊断类型包括sCJD临床诊断病例、sCJD疑似诊断病例、不支持诊断CJD例、gCJD/fCJD确诊诊断病例[12]。

1.4 头颅MRI数据收集

CJD监测点报送病例均按照我国《CJD监测实施方案》中的相应报告填写临床及流行病学资料。其中临床资料应包括详细的MRI结果。所有头颅MRI扫描结果均以患者就诊医院的神经科和放射科医生出具的检测报告为准。根据设计的表格，与头颅MRI结果有关的选项需临床医生逐一确认，包括基底神经节(尾状核和壳核)是否呈现高信号、DWI是否显示对称或不对称性“缎带征”及质子密度相双侧丘脑后结节部是否呈现高信号。

1.5 统计学分析

SPSS 16.0软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 MRI检测总体分布

20132015年，CJD监测网络的总监测病例数为989例，其中sCJD临床诊断病例393例，占39.74%。近3年所有监测病例中有95.25%(942/989，年均90%以上)进行过头颅MRI扫描，其中2013年有97.66%(292/299)，为历年最高(图 1A)。近3年诊断类型为sCJD的患者中有95.93%(377/393)进行过头颅MRI扫描，其中2013年比例最高为99.14%(115/116，图 1B)。提示头颅MRI结果有助于sCJD的临床诊断。

图 1 2013-2015年我国CJD监测总报告病例及sCJD临床诊断病例中进行MRI扫描的病例数量 Figure 1 Reported CJD case number and number of probables CJD cases given MRI in China，2013-2015
图选项
2.2 临床诊断sCJD患者MRI特征

在sCJD临床诊断病例中，具有尾状核和壳核高信号、DWI显示对称或不对称性“缎带征”及质子密度相双侧丘脑后结节部高信号3种特征性MRI改变的病例数分别为140、232及38例。其中，DWI显示对称或不对称性“缎带征”是sCJD最常见的MRI特征性改变，而具有质子密度相双侧丘脑后结节部高信号的病例数相对较少，差异有统计学意义(P<0.01)。不同年份间，3种特征性MRI改变的总体分布趋势相同(图 2A)。

图 2 2013-2015年我国sCJD临床诊断病例中具有各种特异性 MRI改变的病例数量 Figure 2 Number of probable sCJD cases with different characteristic changes of MRI in China，2013-2015
图选项

由于病例不仅具有1种头颅MRI特征性改变，故将头颅MRI的3种特征性改变分别命名为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。图 2B显示了sCJD临床诊断MRI特征性改变不同组合的病例数，结果显示单独DWI显示对称或不对称性“缎带征”在sCJD临床诊断患者的头颅MRI结果中最为常见(129/393，32.82%)，其次为DWI显示对称或不对称性“缎带征”和基底神经节(尾状核和壳核)高信号同时出现(78/393，19.85%)，而单独出现质子密度相双侧丘脑后结节部高信号则在sCJD临床诊断中较为少见(5/393，1.27%)。

3 讨论

近年来，研究人员频繁发现确诊sCJD患者头颅 MRI扫描结果呈现特征性改变[8-10]，尤其在疾病早期，头颅MRI扫描能更好地对sCJD和其他痴呆性疾病进行鉴别诊断。因此，在已有EEG改变和CSF 14-3-3蛋白检测的基础上，辅以头颅MRI扫描可进一步提高对sCJD诊断的准确性[13]。2009年，一项由多国科学家参与的多中心研究对头颅MRI在sCJD诊断中的临床价值进行了系统评价[13]，该研究选取436例sCJD患者及141例对照，结果认为当患者FLAIR和DWI显示尾状核和壳核呈现高信号或至少两个皮质区呈现高信号(颞叶、顶叶或枕叶)时头颅MRI扫描对sCJD诊断的准确率最高，sCJD确诊患者中有98%头颅MRI扫描呈现上述特征性改变。

sCJD临床诊断中，EEG最先作为支持sCJD临床诊断的辅助检测方法。但EEG仅在部分sCJD患者中呈现阳性，通常见于MM1或MV1患者(PRNP基因第129位氨基酸具有多态性，可分为MM、MV或VV三种形式；根据蛋白酶K消化后条带下移的幅度可分为1型和2型CJD)。而且典型的周期性三相波往往出现在病程的中、晚期，调查发现出现典型EEG改变的中位时间是发病后第12周[2-3]。同时，尽管CSF中的生物标记蛋白检测增加了CJD诊断的准确性，但在一些情况下，如非典型(2型)CJD、较长的病程、较年轻的发病年龄、129位氨基酸为杂合子(MV)时，CSF中特异性的生物标记蛋白的浓度则比较低，直接影响了该检测的特异性和敏感性[4-6]。但是头颅MRI的特征性改变则见于所有类型的sCJD患者，包括不常见的VV1和MV2型，而且常见于病程早期。尽管部分中枢神经系统疾病亦会出现与sCJD类似的头颅MRI扫描结果，但可根据临床病史、CSF检查及影像学等其他特征予以鉴别，如激素反应性脑病(steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis，SREAT)和其他炎性脑病可通过CSF常规检测(如细胞计数、蛋白浓度及寡克隆条带等多为阳性)鉴别；单纯疱疹病毒性脑炎常有脑实质坏死、出血及腰穿显示CSF压力增高等特征；皮层静脉血栓形成可通过脑血管造影检查进行鉴别等[14-16]。因此，头颅MRI扫描结果对sCJD的诊断，尤其是早期鉴别诊断具有重要的临床意义。

自我国CJD监测网络运转以来，监测病例数逐年增加[11]。为提高sCJD诊断的准确率，笔者提出并建议将头颅MRI特征性改变加入到新制定的我国《CJD诊断标准》中，并于同一时间重新修订了CJD送检样品的临床调查表，丰富了其中头颅MRI部分的内容并下发至各监测省份CDC及哨点医院。通过对MRI扫描结果的分析结合sCJD的临床诊断结果，发现MRI扫描对提高sCJD临床的准确性意义重大，同时DWI显示对称或不对称性“缎带征”在sCJD临床诊断患者的头颅MRI结果中最为常见，这些发现可帮助临床医生更准确和及时地对CJD进行诊断和鉴别诊断。

参考文献
[1] Masters CL, Harris JO, Gajdusek DC, et al. Creutzfeldt-Jakob disease: patterns of worldwide occurrence and the significance of familial and sporadic clustering[J]. Ann Neurol, 1979, 5 (2) : 177–188 .
[2] Zerr I, Pocchiari M, Collins S, et al. Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2000, 55 (6) : 811–815 .
[3] Collins SJ, Sanchez-Juan P, Masters CL, et al. Determinants of diagnostic investigation sensitivities across the clinical spectrum of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain, 2006, 129 (9) : 2278–2287 .
[4] Parchi P, Giese A, Capellari S, et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects[J]. Ann Neurol, 1999, 46 (2) : 224–233 .
[5] Castellani RJ, Colucci M, Xie Z, et al. Sensitivity of 14-3-3 protein test varies in subtypes of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2004, 63 (3) : 436–442 .
[6] Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A, et al. CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2006, 67 (4) : 637–643 .
[7] Satoh K, Shirabe S, Tsujino A, et al. Total tau protein in cerebrospinal fluid and diffusion-weighted MRI as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Dement Geriatr Cogn Disord, 2007, 24 (3) : 207–212 .
[8] Tschampa HJ, Kallenberg K, Kretzschmar HA, et al. Pattern of cortical changes in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Am J Neuroradiol, 2007, 28 (6) : 1114–1118 .
[9] Fujita K, Nakane S, Harada M, et al. Diffusion tensor imaging in patients with Creutzfeldt-Jakob disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79 (11) : 1304–1306 .
[10] Galanaud D, Dormont D, Haïk S, et al. Differences of apparent diffusion coefficient values in patients with Creutzfeldt-Jakob disease according to the codon 129 genotype[J]. Am J Neuroradiol, 2008, 29 (7) : E57.
[11] Xiao K, Zhou W, Zhang BY, et al. Characteristics of Creutzfeldt-Jakob disease cases in China,2014[J]. Disease Surveillance, 2016, 31 (1) : 18–23 .(in Chinese) 肖康, 周伟, 张宝云, 等. 2014年中国克雅氏病监测网络病例特征分析[J]. 疾病监测,2016,31 (1) :18–23.
[12] WHO. WHO Manual for Surveillance of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies, Including Variant Creutzfeldt-Jakob Disease[M]. Geneva: WHO, 2003 : 71 -72.
[13] Zerr I, Kallenberg K, Summers DM, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain, 2009, 132 (10) : 2659–2668 .
[14] Chang CC, Eggers SD, Johnson JK, et al. Anti-GAD antibody cerebellar ataxia mimicking Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2007, 109 (1) : 54–57 .
[15] Geschwind MD, Tan KM, Lennon VA, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Arch Neurol, 2008, 65 (10) : 1341–1346 .
[16] Heinemann U, Krasnianski A, Meissner B, et al. Creutzfeldt-Jakob disease in Germany:a prospective 12-year surveillance[J]. Brain, 2007, 130 (5) : 1350–1359 .