预防接种是预防控制传染病最经济有效的手段。我国实行扩大国家免疫规划后，疫苗的使用量和接种人群不断扩大。随着疫苗可控制传染病发病率的持续降低，公众对传染病的关注转向对疫苗安全性的关注。预防接种后发生的严重不良反应不仅影响受种者的健康，还可能成为公众和媒体关注的焦点，对免疫规划工作造成诸多不利影响。为进一步探讨疫苗接种后死亡病例的发生特征，对3例疑似预接种异常反应死亡病例进行分析，为今后规范开展调查诊断和及时防范处理提供参考。

1 基本情况

浙江省湖州市2010-2015年共报告发生3例预防接种异常反应(adverse event following immunization,AEFI)死亡病例，其中男性2例、女性1例，病例年龄为38～240日龄。2例为本地户籍，1例为外来人口(非住院分娩)。无既往史、家族史，父母均健康。

2 流行病学调查 2.1 接种情况

3例AEFI死亡病例均同时接种了卡介苗和乙型病毒性肝炎(乙肝)疫苗，3 名幼儿监护人均在接种前签署了知情同意书，接种操作符合卫生部《预防接种工作规范》要求。接种后发病时间分别为1 h、10 h、25 d。接种后死亡时间分别为3、4和205 d，见表 1。接种同批号疫苗的其他儿童均无类似不良反应报告。

2.2 调查诊断情况

3例死亡病例均未进行尸体解剖，均由市级AEFI诊断专家组开展调查诊断。

病例甲:全身播散性卡介苗感染，属于AEFI，与患儿罹患高IgE综合征先天免疫缺陷疾病有关。患儿于接种后25 d出现手足散在皮疹，继而持续高热、全身皮疹、水肿、阵发性痉挛性咳嗽、气喘、腹泻及枕后、颈部、腋下淋巴结肿大等症状，先后在当地县级医院、省儿童医院、皮肤病专科医院就诊，就医3个月以后由上海市公共卫生临床中心临床诊断为“肺部感染、播散性卡介菌病、高IgE综合征”，血IgE 113 000 KUA/L。接种后205 d因呼吸衰竭抢救无效死亡。该患儿接种前预检记录单显示无禁忌证，AEFI发生后调查询问家长不配合，无法获得接种前有关信息。

病例乙：坏死性小肠结肠炎，属于偶合症。患儿于接种后1 h出现腹泻、白便，7 h后出现哭闹、面色发绀、呻吟、气促等症状，先后到县、市综合性医院、省儿童医院就诊，接种3 d后死亡，浙江省儿童医院临床诊断为“坏死性小肠结肠炎、弥漫性血管内凝血、多脏器功能衰竭、重症脓毒症、脓毒性休克、代谢性酸中毒、肺炎、肺动脉高压、二三尖瓣轻中度返流”。患儿出生后一直人工喂养，加奶速度过快，每日奶粉摄入量900 ml，喂养过量是导致新生儿坏死性小肠结肠炎的高危因素。

病例丙：晚发性维生素K缺乏性颅内出血，属于偶合症。患儿于接种后10 h出现乙肝疫苗接种部位出血，30 h后出现卡介苗接种部位出血、乙肝疫苗接种部位明显淤斑、哭闹、呕吐、前囟饱满等症状，先后到当地乡镇卫生院、县级医院就诊，接种后3 d到省儿童医院就诊，查PT＞110.0 s、APPT＞110.0 s，诊断为“淤斑、凝血功能异常”，接种后4 d死亡。患儿是家庭分娩，出生后纯母乳喂养，未补充过维生素K，接种出现症状后因患儿家庭经济困难延误诊治。

2.3 处置情况

病例甲按照《浙江省预防接种异常反应补偿办法》对患儿落实国家一次性补偿，并由当地县新型农村合作医疗管理办公室和县疾病预防控制中心(CDC)给予适当救助；病例乙未作任何补偿。病例丙按医疗事故由当地县医疗纠纷调解委员会出面协调解决。

3 讨论

目前使用的疫苗均有良好的安全性，发生严重异常反应和死亡的十分罕见。2010-2015年湖州市共预防接种551.96万剂次，报告发生3例AEFI死亡病例，平均死亡发生率为0.05/10万剂次，明显低于张东彦等^[1]的报道。

偶合症是AEFI 常见类型。按国家免疫规划工作要求，湖州市1周岁以内儿童需接种7种13剂次常规免疫疫苗，这个时期多种传染病和潜在的先天性疾病以及神经系统疾病多发。湖州市2014年常住人口婴儿死亡数为129例，平均每天死亡0.35人，死亡率为3.88‰，而每年儿童预防接种超过90万剂次，儿童死亡与预防接种存在时间上偶合的可能性很大，可能有许多疾病(包括死亡)因偶合而被错误地归咎于疫苗接种的结果。湖州市的3例AEFI死亡病例中有2例为偶合症，其死因与预防接种无关。婴儿猝死综合征(SIDS)是偶合症发生的主要原因，多发于2 周至1 岁儿童，占该年龄组死亡率的30%^[2]，许多SIDS病例发生于近期预防接种过疫苗的儿童中。美国疫苗异常反应报告系统(VAERS)对1990-1997年报告的1224例预防接种后死亡病例进行死因分析，47.60%儿童死亡原因归于SIDS^[3]。

高IgE综合征是一种罕见而复杂的免疫缺陷病，临床以顽固湿疹样皮疹、反复细菌感染引起的皮肤及肺部脓肿、并伴有血清IgE水平显著升高为特征，常于婴幼儿时期发病。研究表明，1岁以内儿童接种卡介苗后致命性播散性损害的发生率为0.19/100万剂～1.56/100万剂^[4]，而接种卡介苗后发生较严重不良反应者至少半数以上存在原发性免疫缺陷(PID)^[5]。PID种类繁多，病因复杂，临床表现多样，多数有明显家族史。目前国内外系统筛查和早期识别PID的技术并不完善，美国Jeffrey Modell 基金会和美国CDC提出了儿童PID 10 项临床预警症状。新生儿出生后接种卡介苗后出现播散性卡介苗病对PID 也具有预警意义。临床医生可根据早期预警症状及相关的家族史、症状、体征进行相应的实验室检查以早期确诊，及早干预治疗，提高PID 患儿的生存率^[6]。

新生儿坏死性小肠结肠炎是新生儿期最严重的胃肠道急症，活产儿的发病率为1‰~3‰。临床主要表现为腹胀、呕吐、便血等消化系统症状，甚至出现休克及多脏器功能衰竭等全身并发症。发病的危险因素包括早产、低出生体重、感染、喂养不当、缺血缺氧等^[7]。湖州市2014年死亡的坏死性小肠结肠炎个案在后期调查时发现该病例存在喂养不当的情况，提示接种预检阶段详细问诊和加大科学喂养知识宣传的重要性。

婴儿维生素K 缺乏症发病率为0.04%～0.69%。单纯母乳喂养的婴儿更易发生，97.40%出血病例发生在3月龄以内的婴儿，尤其是1月龄左右。轻症局部血肿，重则颅内出血不止导致死亡，死亡率高达30%^[8]。及时补充维生素K可以有效地预防本病的发生，目前湖州市所有助产医疗机构在婴儿出生时常规注射维生素K和首针乙肝疫苗。在预防接种前详细问诊时发现家庭接生或无维生素K和乙肝疫苗接种史的婴儿时，要尽快补充维生素K。对于接种后出现渗血较快、压迫止血无效时，应紧急转院，尽快治疗和抢救。

值得关注的是，湖州市的3例AEFI死亡病例均为同时接种卡介苗和乙肝疫苗的1月龄婴儿，正是儿童到常住地预防接种门诊新建卡和首次接种的时期。提示要切实重视预防接种新建卡儿童，认真履行知情告知义务，细致做好基本信息、分娩喂养史、既往史、家族史、疾病史等信息的采集和预检工作，最大程度地掌握禁忌证和慎用症，避免偶合症的发生；联合妇保、儿保等公共卫生机构，采取有效途径，应用手机APP、微信、微博等新媒体，强化预防接种及儿童保健知识的传播，增强儿童家长的健康意识；加强基层预防接种人员业务培训，早期识别婴幼儿期容易发生的偶合疾病和严重AEFI，尽早调查诊断，加强与儿童家长的有效沟通，提高AEFI监测和应对能力；发生死亡病例，尽可能进行尸体解剖，从病理上予以明确诊断；健全预防接种救济渠道,完善调整补偿机制，建议从国家层面出台更具操作性的实施细则，适时推行医疗保险、母婴安康等商业赔偿保险，合理保障医患双方利益，杜绝严重事件发生，保证国家扩大免疫规划策略的持续实施。