本意见书概述了疾病与疫苗之间的情报背景，总结了目前WHO关于全球下一步疫苗使用的意见。

本文由各国专家和 WHO工作人员进行回顾分析总结，经WHO免疫战略专家顾问组(SAGE)审阅和认可。

意见书主要由各国公共卫生官员和免疫规划管理人员使用，同时，它还可由感兴趣的国际财政机构、疫苗顾问专家组、疫苗制造商、医学社会、科学界、新闻媒体和大众使用。

这是WHO关于病毒性戊型肝炎(戊肝)预防接种的第一次意见书。这次的重点在于疫苗批准使用的证据。2014年10月SAGE开会讨论批准了戊肝疫苗的使用，有关这次会议的材料可在WHO网站上查询。

1 背景 1.1 流行病学 1.1.1 疾病分布和数量

戊肝病毒(HEV)是发展中国家急性病毒性肝炎的主要原因。全球疾病负担研究估计全球每年有2010万人感染戊肝基因型1和2病毒，其中340万出现症状，7万人死亡，3000人出生携带病毒。

由于各地流行病毒基因型不同，戊肝感染的流行病学和临床表现有很大差别。至少有63个国家报告存在戊肝散发病例或者暴发疫情，其中一般国家报告曾发生戊肝大暴发疫情。也有一些国家没有报告散发病例或者暴发疫情，但是存在过去感染的血清学证据，表明戊肝可能是地方性流行病。

HEV1、HEV2主要感染人类，而HEV3、HEV4主要感染哺乳动物，偶尔可交叉传播给人。通常流行的为HEV1，广泛分布于亚洲和非洲一些国家。HEV1还从南美洲土著人中分离到。欧洲、北美和澳大利亚由于病例到亚洲或者非洲旅游而发生HEV1感染。HEV2感染主要发生在墨西哥、尼日利亚、纳米比亚和其他少数西非国家。虽然猪中普遍存在HEV3，但是人类病例全部来自发达国家。近几年来，已在印度和中国的动物中发现HEV4流行，一些欧洲国家也有发现。人类感染HEV4病例报告多数来自中国大陆和台湾地区。

1.1.2 传播方式

在清洁水很少、粪便污染饮水是戊肝传播主要途径的地区，戊肝的疾病负担最重。这些地区HEV1、HEV2占优势。地方性流行国家的戊肝散发病例、周期性大流行通常是水源污染造成的。戊肝病例数量很少的工业化国家，人兽共患病主要通过吃生的或未经煮熟的肉类传播，HEV3是流行优势基因型。HEV4的传播方式主要是通过吃感染动物的肉。目前没有戊肝的性传播证据。怀孕期间戊肝可以从母亲传给胎儿，影响胎儿健康。戊肝公认可通过输血传播，但是这种途径造成的疾病负担有限。

1.1.3 流行模式

发展中国家，戊肝主要以HEV1、HEV2为主，该病主要侵袭年轻成人(15~39岁)，男性较多，由HEV1引起的孕妇戊肝死亡率高。有症状对无症状感染的比率随着感染年龄不同而不同，估计为1∶2至1∶10，暴发情况下可能更大。儿童感染戊肝，随着年龄增大有症状病例增加。水传性暴发疫情中，因为与病毒性甲型肝炎(甲肝)共同混合感染，感染戊肝的儿童可出现严重症状。虽然水传性戊肝暴发疫情短时间内可发生大量病例，但是在发展中国家病例常常呈小型聚集性疫情或散发状态。虽然水污染起了一定作用，但是对散发的戊肝的危险因素了解不多。

至少有三大洲(亚洲、非洲和北美洲)30个国家报告了水传性戊肝暴发疫情，均由HEV1、HEV2引起。印度次大陆经常发生大规模水传性戊肝暴发疫情。近几年来，非洲难民营地由HEV1引起许多暴发疫情导致发病率和死亡率上升。生活在难民营的人群无法获得清洁水和环境卫生，接触病毒感染的危险性高。其他方式包括人对人的传播，延长了暴发时间，对难民特别显著。发达国家中负责戊肝应急反应的医护人员中也有戊肝病例。

工业化国家中HEV3是引起戊肝的主要原因，在老年人中更为普遍。男性约占病例总数的2/3。在HEV1、HEV2非流行地区存在HEV3流行，在这些地区的HEV1只发生在到戊肝流行国家旅行输入的旅行者中，虽然偶然会有二代感染，但绝大多数疫情局限在旅行者本人。

HEV4主要在中国大陆和台湾地区流行，在欧洲一些国家有散发病例。HEV4的临床表现数据有限，估计与HEV1、HEV2引起的疾病是类似的，症状较轻。

发达国家没有报告戊肝大规模暴发疫情，但是欧洲和日本已经发生了与食物传播相关的少数聚集性病例。

1.2 病原体

HEV是一种RNA 病毒，是肝炎病毒科的成员。它属于单一血清型，有4种基因型(1、2、3、4)，感染哺乳动物。病毒基因组包含3种开放性阅读框(ORF 1~3)。其中ORF2遗传密码为病毒壳体蛋白，是戊肝产生中和抗体的目标。该病毒再环境中相当稳定，对热、氯和紫外线敏感。

1.3 疾病特征

戊肝的临床特征与其他肝炎病毒引起的急性病毒性肝炎类似。免疫缺陷人群很少发生急性感染，感染发生后通常也是轻微的。戊肝潜伏期为15~60 d，平均40 d。戊肝感染可出现广泛的临床表现，从无症状感染到急性黄疸型肝炎，乃至爆发性肝炎。HEV1感染常常与爆发性肝炎、孕妇死亡以及以前存在慢性肝病的人群相关，而HEV2、HEV4是否会发生以上严重疾病，目前尚无资料。在HEV3引起的戊肝发生地区，免疫缺陷人群常常与戊肝严重疾病相关。在健康人群中不会发生戊肝慢性感染。非人灵长目动物研究显示，病毒感染剂量、宿主免疫反应和肝损害程度之间存在一定相关关系。

特殊人群感染戊肝后发生严重疾病的危险性较大，包括孕妇、事先存在肝病以及免疫缺陷人群。移民和难民等人群，由于自然生存状态恶劣(包括过度拥挤和卫生差)如果感染戊肝，可能发生大暴发。

工业化国家的旅行者到戊肝地方性流行地区旅行，如果水源污染的话，接触病毒感染的危险性较大。

疾病流行期间，孕妇发生暴发性戊肝的发病率高。孕妇怀孕3个月时，感染戊肝可发生严重疾病。一般人群中戊肝死亡率在0.1%~4.0%，怀孕第3个月妇女为10%~50%。孕妇高死亡率的机制目前尚不清楚。死亡原因包括暴发性肝功能衰竭、产科并发症如出血过多。孕妇感染HEV1会严重影响胎儿，包括流产、流产和死胎。

患有慢性肝病的人感染戊肝后容易发展成严重疾病。活动性肝炎，包括肝硬化，感染戊肝后容易发生急性肝衰竭。慢性肝病患者感染戊肝后诱发肝衰竭的疾病负担目前尚不清楚。

1.4 诊断与治疗

急性戊肝的生化检测异常与其他急性肝炎类似，检测发现戊肝特异性IgM、新发现IgG或IgG抗体滴度4倍以上升高、发现HEV RNA，可以实验室诊断近期戊肝感染。目前有各种敏感性和特异性的戊肝抗体商业化检测方法。一个研究比较了6种不同的检测方法，敏感性范围为 72%~98%，特异性为78%~96%。一致性检测Kappa系数为0.42~0.80。

目前WHO尚无戊肝治疗指南。急性戊肝的治疗一般可用支持性疗法。接受免疫抑制药物治疗的器官移植慢性戊肝病例通过减少免疫抑制药物用量，服用病毒唑或者干扰素，或者两药联合使用得到成功治疗。

1.5 疫苗

目前至少有11种戊肝疫苗在非人灵长目动物进行试验，但是只有2种疫苗进入了临床试用，其中1种由中国厦门Innovax生物技术有限公司制造。中国在2011年12月批准该疫苗可用于年龄≥16岁人群。厂家建议该疫苗可用于戊肝感染危险性高的人群，包括畜牧业工作者、食品处理者、学生、军人、育龄妇女及到地方性流行地区的旅行者。目前该疫苗还没有被其他国家或地区批准使用。

1.5.1 特性、容量、剂量、管理与储存

Hecolin疫苗是建立在239氨基酸重组体HEV肽基础上、与HEV壳体蛋白遗传密码的氨基酸368~606开放性阅读框2(ORF2)有关，氨基酸序列是来自中国的HEV基因型1派生的。HEV239在大肠埃希菌中表达。

每0.5 ml的HEV239疫苗中含30 μg纯化HEV抗原重组体，加上氯化钠、二钠氢磷酸盐、二氢钾磷酸酯、0.8 mg氢氧化铝、25 μg硫柳汞以及水注射液。疫苗是一种预注射器装的白色悬浮液(每剂量为 100 cm³)。该注射器为一次性注射器。制造商建议在0、1和6个月各肌肉注射1剂量疫苗。

疫苗在2~8 ℃避光储存，批准有效期36个月，虽然疫苗至少在45个月内是稳定有效的。该产品未批准多剂量小瓶包装。大容量抽检表明该疫苗在30~37 ℃放置2个月是稳定有效的。在更高温度和更长时间下的情况未调查，目前尚没有对小瓶疫苗开展监测报告。

1.5.2 免疫原性

人类HEV239疫苗的免疫原性已经过了第二和第三期临床研究。疫苗具有高免疫原性，按照0、1、6个月的程序接种3剂量后，几乎所有接种者血清阳转。数据表明，接种2剂量(0、6或者0、1)后血清也会阳转，虽然抗体滴度较低。

在一个二期研究中，对血清阴性、年龄16~55岁的457名健康人群和155名高中学生进行了疫苗免疫程序和剂量调查。在剂量程序组中，将人群随机分配在0和6个月接种20 μg 2个剂量，或在0、1、6个月接种20 μg 3个剂量或对对照组在0、1、6个月接种乙肝疫苗。结果显示，HEV239疫苗接种者，接种2剂量组的血清阳转率为98%，接种3剂量组的血清阳转率为100%，对照组为8%。3剂次接种组诱发的抗体几何平均浓度(GMC)比2剂次程序诱发的GMC高2倍[GMC 每毫升15.9个WHO单位(Wu/ml)，95%CI:13.8~18.2，vs 8.6 Wu/ml，95%CI:6.5~11.3]。

在另一个二期研究(剂量逐渐增加)中，人群接种3剂量，每剂量分别为10、20、30、40 μg，接种时间为0、1、6个月。随着接种剂量从10 μg增加到40 μg，完成全程接种以往血清阴性的年龄16~19岁年轻人诱发的血清抗体水平从10.1 Wu/ml上升到23.4 Wu/ml，但差异无统计学意义。接种组HEV抗体的GMC为15.9 Wu/ml，比戊肝病例的血清抗体GMC低(43.4 Wu/ml)，比无肝炎病史的血清阳转健康人群高(0.76 Wu/ml)。

在113 000人参与的三期研究中，在疫苗接种前和全程接种后1个月采集11 165份血清检测抗体，包括5567份接种组和5598份安慰组血清。接种组中98.7%人抗体有4倍以上增高，对照组中只有2.1%。对照组抗体升高可能是亚临床感染的结果。接种组的GMC为0.14~19.0(95%CI：18.6~19.4)。

三期研究中专门对过去患有慢性病毒性乙型肝炎(乙肝)病人群接种疫苗情况进行了单独分析，接种后7个月，乙肝阳性和阴性人群的戊肝疫苗抗体阳转率相近(98.34% vs. 98.7%)，戊肝IgG抗体浓度也相近[19.3 Wu/ml(95%CI：17.7~21.1)，vs. 19.0 Wu/ml(95%CI：18.6~19.4)]。不管基础抗体情况如何，接种疫苗后，两组人群的抗体反应也相近。

＜16岁和＞65岁人群、严重戊肝高危人群、免疫抑制人群接种疫苗的免疫原性情况尚未进行评估。皮下、皮内接种，或者缩短免疫程序(0、1、2个月)的疫苗免疫原性情况也未进行研究。

1.5.3 效力

在随机化二期试验和三期临床试验中对HEV239疫苗的效力进行了评估。疫苗预防有症状的HEV感染的效力很高。以HEV4引起的肝炎预防数据为主，其他基因型引起疾病的预防数据很有限(HEV1有限，HEV2、HEV3未能获得)。疫苗可以有效降低无症状感染的危险性，但是无法消除。

在二期剂量程序研究中观察到自然感染戊肝现象。151例接种乙肝疫苗的对照人群中，20例新感染戊肝，其中17例HEV血清阳转，3例戊肝IgG水平上升>3倍(分别为6、19和78倍)。306名接种HEV239疫苗的试验组(在0、6个月接种2剂次或者在0、1、6个月接种3剂次)中，有13例新感染戊肝，包括3例自发性血清阳转，10例戊肝抗体水平上升>3倍。接种组中新感染戊肝的频率比对照组显著降低，说明接种≥2剂次疫苗可以有效预防戊肝新感染。对照组中20例戊肝新感染者和接种组13例戊肝新感染者都没有报告任何肝炎症状。

在112 604名16~65岁健康人群的三期随机双盲现场试验中，随机分配在0、1、6个月分别接种3剂次30 μg HEV239疫苗或者安慰剂(乙肝疫苗)。通过包含205个哨点的肝炎主动监测系统随访两组人群19个月(包括162个社区诊所、30个私人诊所、11个乡镇中心医院和2个大城市中心医院)，目标是预防戊肝，按照3个条件筛选病例：(1) 出现原发性症状(疲乏、食欲不振或者两者都有)并持续3 d。(2) 血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高≥2.5倍正常值。(3) 接种第三剂疫苗31 d后一直到12个月，目标人群出现戊肝感染(戊肝IgM和戊肝病毒RNA阳性，或戊肝IgG抗体升高≥4倍，或者两者都有)。效力分析建立在疫苗接种组和对照组累积人时观察数基础上，用独立的泊松随机变数计算出两组人群的戊肝预期病例数和实际病例数进行分析比较。效力分析也采用Cox比例风险模型和时序检验进行评估。

初步分析表明，安慰剂组48 663人(48 555.1危险人年)中发生戊肝病例15人，疫苗接种组 48 693人(48 594.6危险人年)在疫苗第三剂次接种后31 d到12个月期间无戊肝病例，疫苗效力为100% (95%CI：72.1%~100%，P＜0.0001)。接种至少1剂量的合格接种组随访19个月表明疫苗的效力为95.5%(95%CI:56.3%~99.4%，P＜0.0001)。同一组其他分析表明，接种最后剂量 31 d到12个月期间的疫苗防护效力为93.8%(95%CI:59.8%~99.9%)。采用Cox比例风险模型和时序检验评估分析表明疫苗和安慰组之间的戊肝累计发病率有显著差异(P＜0.0001)。

接种疫苗2剂次后14 d到第3剂次接种前进行了一个附加的疫苗评估分析。54 973名安慰剂接种组发现5例戊肝，而在54 986名戊肝疫苗接种组无1例病例，疫苗效力为100%(95%CI:9.1%~100.0%)。

对全程接种后随访25个月的随机化三期人群试验的配对血清样本进行了长期效力研究。戊肝疫苗总预防效力(血清阳转或戊肝抗体水平上升≥4倍)为79.2%，接种后第一和第二年的效力相似。至少接种1剂量疫苗的人群总的效力为77%。

＜16岁儿童和＞65岁人群、免疫抑制人群接种疫苗的效力资料缺乏。无孕妇接种疫苗的免疫原性和保护资料。戊肝疫苗对乙肝携带者可以产生免疫，但是是否对慢性肝病患者产生免疫力需要进一步研究。

疫苗对HEV2、HEV3戊肝的保护效力不清楚。暴露后预防或者预防暴发疫情的效果尚不清楚。无疫苗对于孕妇感染戊肝后容易发生急性肝衰竭的预防保护作用的资料。这些方面资料的补充有助于扩大疫苗的临床和公共卫生应用价值。

目前，只有临床试验中获得的疫苗防护效力资料，未获得现场试验的相关数据。

1.5.4 交叉保护

HEV239疫苗是一种氨基酸序列符合HEV1中国菌株的重组蛋白。在大规模三期临床试验中，有23人发生戊肝感染(22人属于安慰剂组和疫苗组1人)。研究了13例病例的病毒基因型，来自安慰剂组的13例病毒分离物中有12例为HEV4，1例为HEV1。这说明HEV239疫苗可以对HEV4异性菌株感染提供预防作用。

虽然有间接证据表明HEV239疫苗对不同基因型感染的防护作用，但是对HEV1、HEV2、HEV3戊肝感染的预防作用目前没有数据。发现在4种HEV基因型有相同亲属关系的中和单克隆抗体(8G12)捆绑在重组E2病毒壳体肽上，表明病毒壳体蛋白保存交叉基因型，可提供交叉保护，也是间接证据所在。在体外，抗体可以中和HEV1、HEV4的传染性，因此，HEV239疫苗预期可防护所有4种HEV基因型感染。猕猴中进行的研究表明，HEV239疫苗可预防动物感染HEV1、HEV4的疾病。

1.5.5 保护期

疫苗诱发的HEV抗体，多数疫苗随着时间延长而下降，但在第一剂量后4~5年内仍然可检出。第三期临床研究接种疫苗第一剂量后54个月的接种队列和非接种组持续随访数据表明，疫苗对戊肝的总防护效力为93.3%(95%CI:78.6%~97.9%)。超过这个时间的更长期效力、保护期和加强接种的时间和剂量等需要进一步研究。

1.5.6 安全性

人群应用HEV239疫苗的安全性，在1~3期临床试验前后用回顾性队列研究进行评估。戊肝疫苗接种后，严重有害事件罕见。

第三期临床试验开展了有害事件的主动监测。1316例疫苗接种组和1329例安慰剂组，进行了对照研究。结果表明HEV239疫苗接种组比安慰剂组局部反应更多，13.5%对7.1%(P＜0.0001)。局部反应主要为注射部位疼痛和肿胀。HEV239疫苗接种组和安慰剂组的全身有害事件发生率类似(20.3% vs. 19.8%)。3级及以上不良反应很少见，如疫苗组全身不良反应7例，安慰剂组4例。疫苗接种组发热6例，安慰剂组3例；前组头痛疲劳者1例，后组无。

全球疫苗安全顾问委员会(GACVS)在2014年6月会议期间回顾了HEV239疫苗的安全性，并从1~3期临床试验获得了该疫苗的安全性数据，认为疫苗安全。全球疫苗安全顾问委员会注意到＜16岁儿童和＞65岁人群、免疫抑制人群和肝病患者缺乏接种疫苗的安全性资料，建议进一步研究评估这些人群中疫苗接种的安全性。随访三期临床试验中非故意接种疫苗的孕妇可以获得孕妇接种疫苗的安全性资料。委员会也注意到尚无资料来评估HEV239疫苗与其他疫苗联合使用的免疫原性。委员会建议在疫苗上市后的四期研究中更广泛地评估安全性，研究实际使用的严重和罕见不良反应发生情况。

根据制造商的1~3期临床试验，HEV239疫苗对16~65岁人群有良好的安全性，不良反应主要为注射部位局部反应。该疫苗对孕妇和胎儿的安全性数据有限。没有在器官移植者、免疫抑制人群或慢性肝病人群中使用的安全性资料。

1.5.7 成本效益

暴发环境下使用戊肝疫苗的成本效益没有研究。模拟戊肝疫苗在暴发疫情环境下的使用，例如类似在北乌干达，利用模型分析假设个体接种疫苗效力为50%。总结了疫苗接种的成本效益，估计了DALY的花费。简化模型估计在暴发情况下接种疫苗挽救1个DALY需要875美元。

2 WHO的意见

WHO认为发展中国家，特别是特殊人群，例如孕妇、在流离失所的难民营生活的人群以及疫情暴发人群都要把戊肝疫苗接种放在公共卫生的重要位置。目前批准的戊肝疫苗(HEV239疫苗)，在中国为16~65岁健康人群中使用已经表现出较高的预防戊肝效力。戊肝病毒感染的发病率和全球病例数，戊肝的发布、全人群感染的死亡率等资料目前不清楚。

2.1 常规使用

新疫苗数据不充分，有些人群使用情况不明，特别是＜16岁儿童，疫苗对HEV1、HEV2、HEV3的交叉防护程度缺乏资料。因为缺乏足够资料，WHO 对于戊肝流行和散发地区人群是否常规疫苗引入国家免疫规划项目，没有提出建议。各国卫生当局可根据当地戊肝流行病学情况来决定是否使用疫苗。

由于缺乏足够的安全性、免疫原性资料，以及在下列亚人群中(如＜16岁儿童、孕妇、慢性肝病患者、器官移植人群以及旅行者等)使用资料，WHO不推荐常规使用戊肝疫苗。

2.2 特殊人群和暴发环境

特殊情况下，例如戊肝暴发的危险性或并发症或死亡率特别高的环境，WHO认为不应把疫苗接种排除在常规预防计划外。特定情况下，使用疫苗可减轻或防止戊肝暴发，减少高危人群如孕妇的感染情况。

WHO认为到戊肝暴发流行地区开展活动的旅行者、卫生保健工作者和人道主义救援人群具有感染戊肝的高危险性，需要评估个体感染的危险性和接种疫苗的益处，考虑接种疫苗。

在戊肝地方性流行地区工作的卫生保健工作者与当地人群一样暴露于戊肝感染危险。对这些人群没有特别的疫苗接种建议，当地卫生当局可根据当地戊肝流行病学情况决定是否使用疫苗。

2.3 情报不足

WHO认为需要更多关于戊肝疫苗使用的综合情报。疫苗在所有环境中使用情况，包括不良反应发生情况等都需要文件证明。暴发环境下疫苗接种分析、疫苗安全性、效果以及年龄特异性攻击率，均可提供有价值的数据。WHO建议加强暴发环境下、以及在孕妇、慢性肝病病人、免疫抑制人群和器官移植者使用疫苗的安全性、免疫原性的研究。

戊肝的流行病学数据仍然缺乏，特别是一般人群和特殊人群戊肝的发病率和死亡率。缺乏戊肝疫苗对HEV1、HEV2、HEV3的防护效果资料、接种＜3剂次或较短间隔剂量的程序效果，以及戊肝疫苗接种后的防护期、加强剂量等资料。

获得更多资料后，目前WHO关于戊肝疫苗的意见将回顾和更新。