登革热(dengue fever，DF)是通过白纹伊蚊或埃及伊蚊叮咬传播登革病毒(dengue virus，DENV)引起的急性传染病，是当前传播速度最快的蚊媒病毒性传染病，极易发生大规模暴发流行^[1]。该病以发热、皮疹、肌肉及骨关节疼痛为主要临床表现，重症病例可因出血或休克死亡，迄今尚无特效的治疗药物^[2]。新近研究表明登革热流行强度已远超WHO的估计^[3-4]，每年超过3.9亿人感染，9600万人出现临床症状^[5]。我国1978年首次在广东省佛山市暴发登革热疫情^[6-7]，随后陆续在东南沿海和与东南亚地区接壤的省份发生本地流行，包括广东、海南、浙江、福建、云南和广西等地区。近年来我国大陆发生疫情纬度进一步上升，本地暴发频率呈现增高态势，以2013年河南省发生本地暴发疫情和2014年进入21世纪最大规模暴发年份为主要特征^[8-9]。

埃及伊蚊是全球登革热流行最主要的传播媒介，白纹伊蚊被认为是有潜力引发全球性暴发的媒介。埃及伊蚊分布在热带和亚热带，多数分布在北纬35°和南纬35°之间，我国埃及伊蚊分布较为局限，主要分布在台湾地区、海南省、广东省雷州半岛地区和云南省边境区域。白纹伊蚊在温带地区广泛分布^[10]，我国多数省份有分布，北至辽宁省，西至甘肃、陕西、四川、云南和西藏等地区^[11]，是登革热疫情地理区域扩散的关键媒介。虽然疫苗研究已取得长足进展^[12-13]，但多数学者认为登革热防控仍依赖蚊媒控制和切断传播途径。20世纪50-60年代的中南美洲地区和80-90年代的古巴采取了严格的蚊媒控制行动，在消除埃及伊蚊和降低登革热、黄热病的发病率方面取得巨大成功，新加坡在20世纪70-80年代的蚊媒控制行动也相当成功^[14]。当前，对于登革热蚊媒控制重点在于幼蚊和成蚊控制，其中沃尔巴克氏体生物控制、伊蚊基因修饰和伊蚊行为改变方法是近年来的重要研究发现^[15]。

幼蚊控制手段包括容器管理、容器处理、社区运动和环境管理。容器管理包括容器擦洗、容器翻倒和容器加盖，容器盖(如水缸盖)可以应用杀虫剂(拟除虫菊酯)或昆虫生长调节剂(如吡丙醚)处理，增强预防幼虫孳生的效果。容器处理包括化学法和生物法，化学法包括双硫磷、双苯氟脲、多杀菌素以及昆虫生长调节剂(除虫脲、吡丙醚、甲氧普林)的应用^[16]，其中双硫磷、吡丙醚和甲氧普林缓释剂用于饮用水中幼蚊控制，然而其安全性尚待进一步评估^[15]，我国尚未许可3种缓释剂应用于饮用水防蚊。生物法主要以苏云金杆菌以色列变种(Bacillus thuringensis var.israelensis，Bti)和蚊虫捕食天敌应用为主。Bti是迄今为止蚊虫媒介防制中应用最成功的生物防制剂^[17]，其产生的芽孢包含δ-内毒素晶体，对蚊幼虫具有高度毒性，幼虫吞食后引起肠细胞解体导致死亡。我国于20世纪80年代初分离到高毒力的苏云金杆菌以色列变种中国品系Bt-187，对伊蚊、库蚊和按蚊幼虫均具良好的控制效果。捕食天敌则比较多，包括鱼类、蛲足类、蜻蜓幼虫和剑水蚤等方法，应用最早和最广的是鱼类治蚊，如柳条鱼和孔雀鱼。但学者提醒，在使用鱼类治蚊的时候，特别要注意非本地鱼种对本土生物多样性的冲击造成难以预料的后果^[18]，因此应优先选用本地生态系统的鱼种。此外，容器处理是在容器管理不能有效实施的情况下，用于非饮用水才应该选择的辅助幼蚊控制措施。

社区运动包括教育和清除孳生地行动。蚊虫控制需要全民动员，其中应重视学生在家庭中的特殊作用。学生掌握的知识也更容易在家庭中产生影响，达到治理环境和防制疾病的目的^[19]。清除孳生地包括翻盆倒罐、清除室内外无用积水容器和积水。教育干预和孳生地清理行动与单一高峰期突击灭蚊相比控制效果较好，居民户室内积水容器阳性率、外环境阳性率、成蚊密度可分别降低66.92%、68.01%和68.97%^[20]。基于Meta分析结果表明，居民区入户清理孳生地可有效降低登革热感染风险(OR=0.22)^[21]。一般认为，登革热媒介控制策略不断失败的原因与地方社区主动参与缺位密切相关。环境管理重点在于搞好基本卫生工程，在城市建设、垃圾和卫生清洁工作中始终贯穿防蚊灭蚊思路，做到源头预防。此外，法规防控是保证幼蚊控制效果的重要手段。

成蚊控制方法包括空间喷雾、室内滞留喷洒和物理防制。澳大利亚北部Tennant Greek(2004-2006年)和Groote Eylandt(2006-2008年)开展了2次较为成功的埃及伊蚊清除计划，其核心是室内喷雾和灶周喷洒(Perifocal Spraying)^[22]。美洲清除埃及伊蚊计划的主要做法是灶周喷雾和清除孳生地，其中开曼群岛通过增加杀幼虫剂和住家内外喷洒获得成功^[23]。秘鲁伊基托斯现场试验表明在登革热流行期，早期使用室内超低容量喷雾可以显著降低后续3个月内的登革热发病数^[24]。流行期使用室内滞留喷洒也可有效控制登革热。当前室内滞留喷洒在很多地区并未受重视，而室内滞留喷洒不但可以减低雌性成蚊密度，而且可以显著降低登革热传播风险^[25]，未进行室内滞留喷洒区域的发病风险较室内滞留喷洒区域高2.8倍，但成功的室内喷洒范围需要达到60%的覆盖度。物理防制主要针对个人防止成蚊叮咬，家庭安装纱门、纱窗和蚊帐等防蚊设备，外出活动穿长袖长裤衣物和使用蚊虫驱避剂等。另外，流行期间加强个人防护使用避蚊胺(DEET)，使用杀虫剂处理的蚊帐和纱窗、储水罐盖可有效减低媒介种群数量^[26]。但基于小样本Meta分析的结果表明，蚊香(OR=1.44)对于预防登革热效果不足^[21]。还应特别注意空置地、家居住所、学校和办公地点等病毒传播的重要地点。灭蚊人员的操作技能、持续足够的经费投入也是影响持续管理的重要因素。在埃及伊蚊导致的地方性登革热流行区，不建议日常沿着街道用车载喷雾器或飞机低空喷雾的方法灭蚊，这两种方式对于降低蚊种群数量和密度的效果有限^[27]。尽管超低容量喷雾在疫情控制中被广泛使用，但尚无关于其有效性的对照试验结果^[15]。

新的蚊媒控制手段亦处于不断的研究中。其中感染共生沃尔巴克氏体的伊蚊、基因修饰伊蚊和改变伊蚊行为等方法是近年来重要的研究进展。感染共生沃尔巴克氏体伊蚊和基因修饰伊蚊主要利用种群替换和绝育效应，达到控制伊蚊密度和预防疾病的目的。

沃尔巴克氏体(Wolbachia)是无脊椎动物胞内专性寄生的、可经卵传递的革兰阴性共生菌。它在自然界节肢动物体内广泛存在，据研究估计，约65%的昆虫种类和28%的蚊种天然携带沃尔巴克氏体。应用昆虫共生菌沃尔巴克氏体进行虫媒及虫媒病控制主要是基于其所诱导的胞质不相容(Cytoplasmic incompatibility，CI)和对病原体的抗性。CI是沃尔巴克氏体影响昆虫生殖的一种表型，感染沃尔巴克氏体的雌蚊与雄蚊交配(包括已感染和未感染沃尔巴克氏体的雄蚊)，子代全部感染沃尔巴克氏体，未感染沃尔巴克氏体的雌蚊与感染沃尔巴克氏体的雄蚊交配后所产的卵不能孵化，理论上在自然种群中释放一定量的携带沃尔巴克氏体的种群，在经历过足够的传代后，目标蚊媒种群最终会全部携带该沃尔巴克氏体^[28]。由于沃尔巴克氏体可引起蚊媒对其通常所传播的登革病毒的抗性，将携带沃尔巴克氏体且对病原体有抗性的蚊虫释放到自然界蚊虫种群中，从而替换自然界中可传播病原体的蚊种，可阻断蚊媒在人群中传播登革病毒的作用。目前尚无证据表明携带沃尔巴克氏体的昆虫对人或脊椎动物有害，也未发现人类被携带沃尔巴克氏体的昆虫叮咬后出现不良反应。

埃及伊蚊和按蚊天然不携带沃尔巴克氏体，需要从其他天然感染的昆虫中将沃尔巴克氏体转移可建立经卵传递的种系，如稳定携带wAlbB、wMelPop-CLA或wMel的埃及伊蚊以及携带wAlbB的斯氏按蚊。对于天然携带wAlbA和wAlbB二重感染的白纹伊蚊，需要在原有基础上转入新型沃尔巴克氏体。目前已经将该生物防治手段应用到现场试验的国家包括澳大利亚、越南、印度尼西亚、哥伦比亚、巴西和中国。中国是利用沃尔巴克氏体针对白纹伊蚊开展试验的国家，正在广州市进行社区现场试验研究。其他国家则主要针对埃及伊蚊开展控制效果研究。澳大利亚是最早开展基于沃尔巴克氏体的蚊媒种群替换现场试验且获得成功的国家，经过长达10个月的风险评估和大量的社区工作，澳大利亚消除登革热项目组于2011年1月4日开始在东北部沿海城市Kairns的2个郊区Yorkeys Knob和Gordonvale开展携带沃尔巴克氏体wMel的埃及伊蚊释放，每周1次，共持续10周，随后连续监测5周以确定沃尔巴克氏体感染率，发现2个地区的沃尔巴克氏体感染率都维持在较高水平(＞90%)^[29]。释放试验1年之后的调查表明，wMel感染的埃及伊蚊在自然界能稳定存在，且仍对DENV具有良好的抗性^[30]。越南于2013年4月开始现场释放携带wMelPop的埃及伊蚊，同年8月底的监测结果表明，wMelPop的感染率为80%，但是2014年2月的监测结果显示，wMelPop的感染率已经下降到20%以内，最终种群替换失败^[31]。这可能由于wMelPop的过度增殖严重影响宿主生活力，从而降低了其与野生种群生存竞争的能力。印度尼西亚于2014年1月开始现场释放携带wMel的埃及伊蚊，5月底完成2个试验点的释放后，监测结果表明沃尔巴克氏体感染率高达66%(Kronggahan地区)和78%(Nogotirto地区)^[32]。建立沃尔巴克氏体感染蚊株的方法采用显微注射，伊蚊种群中沃尔巴克氏菌入侵适应性和固定的程度是这种干预方法成功的关键^[28]。

得益于分子生物学技术的发展，基因修饰伊蚊的研究也值得关注。其中释放携带显性致死基因昆虫技术(release of insects carrying a dominant lethal，RIDL)是最受关注的技术之一，其可以繁殖雄性伊蚊，与雌蚊交配后产生绝育效应^[33]。RIDL通过转基因技术将显性致死因子整合到昆虫染色体，致死基因的表达受四环素调控系统的控制(tetracycline，Tet)。该系统由四环素抑制性调控激活因子、四环素耐药操纵子的操纵基因序列及其下游显性致死基因组成。当四环素存在时，四环素抑制性调控激活因子与四环素结合，而不与四环素耐药操纵子的操纵基因序列结合，致死基因不启动，携带致死基因的昆虫能够正常存活。当四环素缺乏时，四环素抑制性调控激活因子与四环素耐药操纵子的操纵基因序列结合，启动致死基因的表达，导致昆虫死亡。人工饲养时可添加四环素抑制致死基因的表达，当携带显性致死基因的转基因蚊虫进入野生种群并参与正常交配时，由于缺乏四环素，启动致死基因表达，导致几乎100%的子代在幼虫后期发育阶段死亡^[34]。小规模的现场试验显示，转基因蚊可以抑制野生种群的生长，但起效时间在数月之后，且需要持续不断地投放转基因蚊。因此，该方法只适用于蚊媒密度低且处理区域相对较小的条件。此外，新近开发另一转基因埃及伊蚊品系(OX36404C)，OX36404C品系在幼虫饲料去除四环素后，可导致仅仅雌蚊死亡(Female-specific RIDL，fsRIDL)，室内大型现场试验结果较好^[35]，然而野外现场试验的结果不甚理想^[36]，主要原因可能在于竞争交配率低下。

新的基因转移和基因组编辑技术的出现，特别是CRISPR/Cas9 DNA双链切断和修复技术，使得转基因蚊的发展前景巨大^[37]。CRISPR/Cas9方法可用来建立自身永久存在和性别偏移的伊蚊品系，造成伊蚊种群较大的遗传负荷而导致密度下降，乃至局部消除。

能够引起行为改变的化学物质和产品(如空间驱避剂)，阻止吸血蚊虫攻击人类从而降低病原体传播。目前，此类研究亦受到高度关注^[38]。与传统的杀虫剂不同，此类活性物质挥发至局限的空间范围，阻止蚊虫进入或者导致感知错乱，引起停落行为的改变，从而不会探测和定位人类宿主。澳大利亚的试验表明，甲氧苄氟菊酯可以快速降低叮咬率，一些案例中亦可以直接杀灭成蚊^[39]。越南的现场试验也表明，在放置了甲氧苄氟菊酯塑料格子条带家庭的埃及伊蚊成蚊的密度比未放置家庭明显降低，且持效6周左右^[40]。利用四氟苯菊酯或甲氧苄氟菊酯处理的蚊香开展的随机整群对照试验表明，其可以降低哨点家庭的蚊虫密度和叮咬率，从而有效保护人类免受疟疾感染^[41]。有关空间驱避剂降低叮咬率免遭登革热感染的试验也将很快投入评估。

杀虫剂仍是今后控制蚊媒传染病的重要措施。然而由于对环境和健康的不利影响，缺乏内在活性和抗药性的出现，对当前依赖杀虫剂的灭蚊策略带来了很大的挑战^[42]。杀虫剂研发以高效、长效和对健康、环境安全为原则。目前拟除虫菊酯类杀虫剂的抗药性以及幼虫对于缓释剂双硫磷的抗药性令人担忧。白纹伊蚊室内抗性选育研究显示，溴氰菊酯对白纹伊蚊选育9代后抗性达65倍，高效氯氰菊酯抗性发展速度则更快，经过13代选育，抗药性达258倍^[43]。抗药性管理依赖于抗药性监测和杀虫剂合理使用。此外，研发用于特定组织的纳米工程“分子杀虫剂”亦是解决该问题的重要途径。

世界卫生组织在《登革热预防控制全球策略2012-2020》中提出防控目标，到2020年登革热发病率下降25%，死亡率下降50%。当前蚊媒控制手段较为丰富，然而近年蚊媒控制工作并未阻止疫情发生和地理区域分布范围的扩大。今后除开发新的蚊媒控制手段外，现场应用过程中采用何种方法和组合方式，以及评估不同地理区域的应用效果是整体疫情控制效果的研究热点。

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