耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是由两种一线抗结核药物——异烟肼和利福平耐药的菌株感染引起的疾病^[1]。2010-2014年,全球结核病的发病呈缓慢下降趋势,但MDR-TB已成为全球结核病控制的主要威胁和难题^[2]。与药物敏感结核病相比,MDR-TB患者的治疗通常需要使用二线药物^[1],治疗用药种类多,剂量大,疗程长,在治疗过程中易发生不同程度、不同种类的不良反应，可能会导致停药或频繁换药,中断治疗甚至危及患者生命^[3]。治疗MDR-TB的药物来源不同,在治疗过程中严重不良反应发生情况可能不同,目前暂未有类似文献发表。使用不同来源药物的MDR-TB患者,在接受治疗2个月内发生严重不良反应情况是本次研究的重点。

中国国家卫生和计划生育委员会-盖茨基金会结核病防治合作项目(盖茨项目)地区(使用国产药物进行规范化治疗)为内蒙古呼和浩特市、河南省开封市、重庆市永川区、江苏省连云港市；全球基金项目地区(使用进口药物进行规范化治疗)即河南省濮阳市、黑龙江省大庆市、浙江省衢州市。

2010年7月至2011年6月,研究现场经传统药物敏感性试验确诊并纳入治疗的所有MDR-TB患者。

纳入治疗患者均采用世界卫生组织(WHO)推荐的24个月标准化疗方案,即6个月的注射期和18个月的非注射期。内蒙古呼和浩特市、河南省开封市、重庆市永川区、江苏省连云港市由盖茨项目支持,使用国产药物；河南省濮阳市、黑龙江省大庆市、浙江省衢州市由全球基金支持,使用进口药物。标准化疗方案为：6 Z Am(Cm)Lfx(Mfx)Pto PAS(E)/18 Z Lfx(Mfx)Pto PAS(E)(国产和进口药物剂量详见表 1)。盖茨项目地区因对氨基水杨酸采购到位晚,大部分患者使用乙胺丁醇组成治疗方案,而全球基金项目地区几乎采用了对氨基水杨酸组成治疗方案。文中列出的药物剂量为50~70 kg成年人的剂量标准,国产和进口抗结核药种类和剂量见文献^[4]。

通过专家咨询、预调查设计《耐多药肺结核患者严重不良反应发生情况调查表》 (调查表包括基本信息、治疗过程及不良反应发生情况及其处理等)；在2015年912月期间,由经过培训的临床医生,逐一对研究对象病案信息进行数据采集,专家复核,确保数据准确性。

严重不良反应,为引起停用相关药物或终止MDR-TB治疗的不良反应。综合参考相关文献^[5],将抗结核药物使用引起的不良反应主要分为胃肠道反应、电解质紊乱、肝脏毒性、耳毒性和前庭功能障碍、肾脏毒性、关节痛或肌肉痛、血液系统损害、精神症状、过敏反应以及其他不良反应。因两个项目地区使用对氨基水杨酸和乙胺丁醇的情况不同,本研究中不对这2种药物的相关严重不良反应情况进行分析。

严重不良反应发生率=发生例数/总例数×100%；因同一例患者可能发生多次不良反应,故在研究不同类型严重不良反应发生情况时使用例次进行分析。

使用EpiData 3.1软件双录入方式录入数据；运用SAS 9.3软件对数据进行统计分析,检验水准α=0.05。

研究对象共195例,其中使用国产药物的患者129例,使用进口药物的患者66例。两组研究对象中,男性例数多于女性,集中于30~44岁和45~59岁年龄组,复治患者例数多于初治患者,对两组基本情况进行χ²检验,差异无统计学意义,见表 2。

使用国产药物的129例患者中有21例(16.28%,21/129)因不良反应引起停用相关药物,11例患者(8.53%,11/129)终止治疗；使用进口药物的66例患者中有10例(15.15%,10/66)停用相关药物,4例(6.06%,4/66)终止治疗。分别对两组患者的停用引起不良反应药物和终止MDR-TB治疗情况进行χ²检验,差异无统计学意义,见表 3。

195例患者中,44例患者发生严重不良反应,共51次；使用国产药物的129例患者中有30例发生严重不良反应,发生率为23.26%(30/129),其中24例发生1次, 5例发生2次,1例发生3次,共发生37次；使用进口药物的66例患者中有14例患者发生严重不良反应,严重不良反应发生率为21.21%(14/66),各发生1次,共14次；对两组患者的发生情况进行χ²检验,差异无统计学意义(χ²=0.10,P=0.75)。发生严重不良反应次数前3位,使用国产药物的患者中为肝脏毒性(24.32%,9/37),可疑药物为丙硫异烟胺和吡嗪酰胺；胃肠反应(21.62%,8/37),可疑药物为吡嗪酰胺、左氧氟沙星和丙硫异烟胺；关节痛和肌肉痛(13.51%,5/37),可疑药物为吡嗪酰胺；使用进口药物的患者中为胃肠反应(5/14),可疑药物为吡嗪酰胺、左氧氟沙星和丙硫异烟胺；精神症状(4/14),可疑药物为左氧氟沙星和丙硫异烟胺；过敏反应(2/14),可疑药物为卷曲霉素,见表 4。

本次研究是对患者接受治疗2个月内严重不良反应发生情况的分析,因为抗结核药物不良反应多出现在治疗2个月内^[6]；且此期间的患者以住院治疗为主,不良反应发生情况判断准确,病案、病程记录清楚、可靠；因此,本次研究一定程度上可以反映MDR-TB患者在治疗过程中严重不良反应的发生情况和对治疗的影响。

使用国产和进口药物的两组患者严重不良反应发生率分别为23.26%和21.21%,其发生情况差异无统计学意义,发生率与Nathanson等^[7]提到的32.10%的患者停用可疑药物或终止治疗相近,低于Trün等^[8]的55.50%患者需要停用相关药物；使用国产药物和进口药物的两组患者中,因不良反应终止治疗率分别为8.53%和6.06%，皆低于停用相关药物率(16.28%,15.15%)；提示即便发生严重不良反应,大部分患者仍可通过调整方案继续治疗,不要轻易停药。

研究发现,在使用国产药物的患者中,严重不良反应发生次数排前3位的为肝脏毒性、胃肠反应、关节痛和肌肉痛,进口药物的患者中,为胃肠反应、精神症状、过敏反应。两组患者的胃肠反应发生比例都相对较高,与国外研究情况相似,如：Bloss等^[9]提到,接受治疗患者中有58.00%出现恶心、39.00%出现呕吐症状；Shin等^[10]报道胃肠道不良反应发生率最高,为74.50%,两组患者中引起胃肠反应的可疑药物都为吡嗪酰胺、左氧氟沙星和丙硫异烟胺,提示在使用这3种药物时应注意胃肠反应的发生情况；使用国产药物的患者中,肝脏毒性发生比例最高,且高于使用进口药物患者,其可疑药物主要为丙硫异烟胺和吡嗪酰胺,这两种药物国产和进口来源的剂量相似,考虑药物工艺差异可能对其不良反应发生情况产生影响；使用进口药物的患者中精神症状比例较高,可能与进口左氧氟沙星使用剂量大有关；两组中关节痛和肌肉痛、过敏反应发生例数偏少,需要进一步研究。

研究使用的进口药物已通过WHO药品质量认证(pre-qualification program,PQ),其剂量标准与WHO公布的《耐药结核病规划管理指南(2008)》(《指南》)推荐剂量相同^[1],与国外研究相似^[11-12]；使用的国产阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星等药物的剂量低于《指南》推荐剂量,阿米卡星为推荐剂量的1/2,卷曲霉素、左氧氟沙星等药物为其3/4。综上可知,国产药物在目前使用低剂量的情况下,与高剂量进口药物安全性相近。

《指南》中提到大多数药物一开始就要足量使用,中国防痨协会发表的《耐药结核病化学治疗指南(2015)》^[13]中也提及足量使用抗结核药物可以避免新的耐药产生,保证治疗效果；而本次使用的部分国产药物剂量低于《指南》推荐剂量,较低剂量用药在治疗有效性及产生耐药方面需要引起注意,若为保证国产药物治疗耐多药肺结核的有效性,加大国产药物使用剂量是否会增加不良反应发生,有待继续研究。