为指导各成员国的公共卫生政策，针对预防有国际影响的公共卫生疾病，世界卫生组织(WHO)发布了一系列疫苗和联合疫苗的最新意见书。这些意见书关注大规模免疫项目中疫苗的基本使用情况，还包含相关疾病和疫苗的背景信息情况，最后由WHO提出全球疫苗使用的最新建议。

本意见书经外部专家和WHO工作人员一起协商讨论，并由WHO免疫专家战略顾问组(SAGE)评估和批准。对获得的证据质量采用GRADE方法学进行系统分析。本意见书供各国官方和免疫项目管理者使用，也可供感兴趣的国际财政机构、疫苗顾问组、疫苗制造商、医学团体、科技媒体以及普通公众使用。

本次意见书对2006年WHO关于破伤风类毒素疫苗意见书进行了更新。结合破伤风预防现场的新发展，提供了破伤风疫苗加强剂量最适宜的推荐修正指南。2016年10月SAGE讨论了破伤风单价类毒素疫苗(TTCVs)的使用建议。

1 背景 1.1 流行病学

破伤风是一种急性传染性疾病，由杆菌属破伤风梭状芽孢杆菌的产毒菌株引起。细菌通过皮肤伤口或组织损伤包括刺穿创伤进入人体。该病可发生在任何年龄，病死率高，应加强预防。在缺乏医学干预环境下，破伤风病例病死率约100%。在世界许多地方，例如免疫项目不充分的地区，特别是在低收入国家的欠发达地区，破伤风仍然是重要的公共卫生问题。多数报告的破伤风病例与新生儿出生相关，因为低收入国家分娩母亲及其新生儿接种不充分，分娩不卫生和小产(堕胎)、恶劣的产后卫生等都是该病发生的危险因素。当采用不消毒方式剪断脐带或用污染物覆盖残存脐带时，也可发生新生儿破伤风。分娩时手部或物体表面未经消毒也是危险因素。通过免疫接种减少母亲和新生儿破伤风的国家，要注意儿童和成年人创伤后发生破伤风的比例。

许多国家没有开展破伤风监测，因此其发病率不够准确。从历史上看，监测系统只关注卫生机构的新生儿破伤风病例，还有许多病例发生在卫生机构外，没有报告。2015年WHO估计约有34 000例新生儿死于新生儿破伤风，自从1988年以来该病死亡数下降了96%，表明每个国家每个地区每1 000活产人口＜1例的全球目标取得了显著进展。没有年龄 > 5岁的全球破伤风死亡数估计，包括母亲的破伤风。

通过全球常规儿童免疫项目和纳入怀孕期保健管理的TTCVs免疫可以预防破伤风发生。清洁医学操作可以预防破伤风，包括清洁分娩、分娩脐带清洁保健、合适的外科创伤保健以及牙科常规。有些国家的免疫项目保持了几十年TTCVs高覆盖率，破伤风发病率很低，主要在无免疫或者免疫不充分的个体中发病。在破伤风高危险地区，通常给育龄期妇女开展TTCVs接种。

2015年全球报告破伤风病例10 301例，其中包括WHO/UNICEF联合报告的病例3 551例。说明破伤风病例报告的低敏感性和真实发病率的不确定性。大多数欧盟成员国有良好的功能免疫和监测系统，2006年以来每年监测确认的破伤风确诊病例在49~167例之间，呈下降趋势。2014年欧盟报告的破伤风病例发病率为0.01/10万，年龄≥65岁的病例占65%。2001 2008年，美国破伤风平均年度发病率为0.01/10万。报告病例的年龄分别是≥65岁组占30%，20~64岁组占60%，＜20岁组占10%。≥65岁的病例破伤风死亡的危险性更高。

发展中国家对TTCVs的常规免疫项目做了大量努力，特别是目标儿童和孕妇，近几年来破伤风发病率已经下降。

1.2 病原体

破伤风杆菌是一种革兰染色阳性厌氧芽孢杆菌。环境中普遍存在芽孢，特别是温暖潮湿土壤中，可在肠道中携带，人类和动物粪便中生存。给土壤施肥也可产生大量的芽孢。破伤风杆菌可通过污染的创伤或组织损伤进入人体，包括不清洁及不消毒的分娩、烧灼伤、外科以及牙科的拔牙等。这些进入人体的途径往往不为人知，或者不关注。破伤风不会人传人。在有利于厌氧菌生存的条件下，休眠的孢子可转变为活跃的产毒破伤风芽孢杆菌。破伤风最重要的毒素是高毒的破伤风痉挛毒素。该毒素可在中枢神经系统使神经传递素受到抑制，传导阻滞，引起肌肉坚硬、典型的痉挛抽搐。破伤风痉挛毒素是一种已知的最毒物(估计人体最小致死量为2.5 ng/kg)。

1.3 发病

非新生儿破伤风从感染到发病的潜伏期通常是3~21 d，中位数是7 d，但是从感染到发病最长可达178 d。一般来说，伤口离中枢神经系统越远，发病潜伏期越长。较短潜伏期与较高的病死率相关。90%的新生儿破伤风通常在婴儿出生后3~14 d内发生，平均7 d。

破伤风感染有3种临床类型：局部症状、头部症状和全身症状。美国对1972 2009年发生的破伤风病例进行研究，736例报告病例中, 临床类型为局部症状的占12%，头部症状占1%，全身症状占88%。局部症状的破伤风发生罕见，以损伤部位肌肉痉挛为特征。局部症状的破伤风病例病死率＜1%。头部症状破伤风也很罕见，与耳感染或头部损伤有关，临床表现为颅神经麻痹。此类破伤风潜伏期短，只有1~2 d，病死率为15%~30%。头部症状破伤风可以发展为出现全身症状，预后不佳。＞80%的破伤风病例为全身性破伤风，表现为全身痉挛麻痹。早期临床表现为颌部肌肉痉挛，牙关紧闭，面部肌肉痉挛可产生痉笑。之后，背部肌肉持续痉挛，头、颈、脊柱和全身先后出现痉挛、刺激反应频繁。声门痉挛可引起突然死亡。新生儿破伤风全身性痉挛最常见，导致无法吸食或者喂奶、哭喊过多等。总之，全身性破伤风严重程度高、病死率高。根据治疗、年龄和病例健康情况不同，病死率一般在10%~70%。没有加强保健的新生儿和年龄较大的破伤风病例群体，病死率接近100%，加强卫生保健的病死率可下降到10%~20%。

1.4 诊断

破伤风主要根据临床特征进行诊断，不依赖于实验室确诊。WHO新生儿破伤风确诊病例的定义是婴儿在出生第2天内有正常的吸食和哭闹能力，但在3~28 d之间丧失了这种能力，并出现僵硬或痉挛现象。WHO的成年人破伤风定义，需要至少有以下特征之一：牙关紧闭或痉笑；肌肉挛缩疼痛。虽然该定义需要损伤或创伤史，但是破伤风也可发生在无特殊创伤或损伤史的病例中。

临床检查可对破伤风病例实施压舌板试验来诊断，病例接触柔软的器械后咽后壁表现出颌反应痉挛，该试验的特异性100%，敏感性94%。

2 治疗 2.1 破伤风病例管理

建议接种人类破伤风免疫球蛋白(TIG)中和破伤风毒素来预防疾病的进一步恶化，但是无法去除病原体。推荐尽可能肌内注射一剂量。如果无法获得人免疫球蛋白或马破伤风抗毒素血清，可以采用静脉内注射免疫球蛋白(IVIG)。马破伤风抗毒素可能产生严重变态反应，需要进行过敏试验后才能注射单剂量。

抗生素也可预防疾病的进一步进展。可以选择灭滴灵或青霉素G。

应提供支持疗法，包括将患者放在阴暗和安静的环境中，减少反射性痉挛，对新生儿要鼻饲喂养。

2.2 预防破伤风的创伤管理

预防破伤风需要依靠管理自然创伤和病例免疫史。创伤和组织损伤后应及时和正确地清洗伤口可以预防创伤后的破伤风。对那些接种不充分和接种史不明确的污染创伤病例，建议采用人源TIG进行被动免疫。对接种不充分的，建议接种相应加强剂次的破伤风疫苗。为了取得预防破伤风的长期效果，对没有接种完基础免疫人群建议尽早按照程序全程接种破伤风疫苗。

2.3 自然获得的免疫性

破伤风没有自然获得的免疫性，破伤风的免疫性只能通过主动或者被动免疫获得。破伤风痊愈后没有免疫力。少量的破伤风毒素就可致病，但是不能刺激抗体产生。母亲的破伤风抗体可以通过胎盘传给婴儿，从而保护婴儿。因此，按照免疫程序对母亲开展充分的免疫接种可以保护新生儿。

2.4 破伤风类毒素疫苗

1924年首次生产破伤风类毒素疫苗，在第二次世界大战的军队中首次广泛使用。破伤风类毒素免疫项目对预防新生儿破伤风和创伤相关的破伤风发挥了重要作用。

2.5 疫苗特性、容量、剂量、管理和储存

常规破伤风类毒素疫苗是生长繁殖产毒的破伤风杆菌，过滤收集毒素，用甲醛灭活毒素，再经纯化、消毒等步骤获得疫苗。类毒素通过佐剂增强免疫原性。破伤风类毒素疫苗生产过程中未使用人绒毛膜促性腺激素以及任何衍生物。

WHO要求给儿童接种的破伤风疫苗，每剂量不少于40个国际单位IU。当给较大儿童和成年人加强免疫时，通过有关当局批准，剂量单位可以低一些。破伤风类毒素的标准剂量为0.5 ml。婴儿可在大腿前外侧肌注，年龄较大人群可在上臂三角肌肌注。

全球范围内有许多不同类型的破伤风类毒素疫苗批准使用。疫苗每剂通常含铝或钙盐、氯化钠和少于100 μg残留的甲醛。有些剂型中还含有制造过程中残留的微量硫汞撒(每剂量＜0.5 μg)或者作为防腐剂的微量硫汞撒(每剂量10~50 μg)。一些联合疫苗，采用硫汞撒或苯乙醇作为防腐剂。

破伤风类毒素可作为单一疫苗或者联合疫苗来预防疾病，包括白喉、百日咳、脊髓灰质炎(脊灰)、乙型病毒性肝炎(乙肝)、乙型流感嗜血杆菌疫苗等。百白破-Hib-乙肝联合疫苗是全球儿童期使用最普遍的联合疫苗。

WHO出台了一系列有关破伤风疫苗的质量、安全性、有效性的建议。

3 WHO的意见书

破伤风疫苗接种的目的：(1) 全球消除破伤风。(2) 通过常规儿童免疫接种程序，人群能获得和支持6剂次(3次基础免疫+3次加强剂量)破伤风疫苗的高覆盖率，确保所有人群终生预防破伤风。按照年龄和人群接种程序提供了破伤风疫苗的基础剂量和加强剂量的最新建议。

全球所有儿童都应免疫接种疫苗预防破伤风。各国应早期、及时开展婴儿免疫接种，初次接种年龄为6周，要完成3剂次基础免疫和3剂次加强免疫，达到高覆盖率，青春期人群优先。在一些新生儿破伤风消除目标尚未达到的国家，新生儿破伤风仍然是一个需要关注的公共卫生问题，需要确保所有育龄期妇女的免疫接种。如果6剂次儿童和青少年免疫接种程序达到高覆盖率，可以确保育龄期妇女不发生破伤风。为确保新生儿不患破伤风，所有的育龄期妇女在第1次做产前保健时都应回顾破伤风疫苗接种情况，如果未接种，要及时补种。

应该长期保存破伤风疫苗接种记录，以便核对破伤风疫苗接种史。

预防破伤风还需要开展其他工作，对所有年龄、性别人群开展创伤保健的个体和社区教育，按照WHO指导方针开展标准外科学操作指南等。

3.1 儿童基础免疫和加强免疫

破伤风疫苗3剂次基础免疫推荐在6周接种第一剂量，每剂次间隔4周。如果可能的话，基础免疫的第三剂量宜在6个月接种。基础免疫如果延误，应尽早补种，每剂次间隔最小为4周。3剂次基础免疫是建立破伤风长期免疫的基础。回顾破伤风低覆盖率国家，对在婴儿期未接种基础剂次疫苗的儿童应尽早补种。

为了保护整个青少年期和成年期，免疫项目应确保提供3剂次破伤风疫苗加强剂量，总剂量为6剂次，在儿童期开始接种，到青少年期完成。应分别给12~23月龄的幼儿、4~7岁儿童和9~15岁青少年接种3剂次破伤风疫苗的加强剂量。加强剂量的间隔时间至少4年。

国家免疫程序可根据当地疾病流行病学、免疫计划的目标、与其他疫苗(特别是白喉、百日咳等)联合接种的关系等调整破伤风疫苗的接种时间，破伤风疫苗可以在婴儿出生后第2年和肺炎疫苗2+1免疫程序、麻疹疫苗第2剂量、A群流脑疫苗以及青少年期的HPV疫苗联合接种。

针对学龄前儿童的免疫项目的增加显得越来越重要。这与破伤风疫苗的加强剂量有关，破伤风疫苗加强剂量第二剂次可以在小学入学接种，第三剂次可以在小学毕业或初中入学完成接种。应与教育部门合作，提高学生破伤风疫苗接种覆盖率。入学时检查疫苗接种证，可以提供疫苗补种机会，降低学校发生疫苗可预防的传染病暴发危险。开展学校基础的免疫可以与儿童和青少年其他公共卫生干预措施结合起来。

3.2 青少年和成年人的补种免疫程序

血清学试验表明随着年龄的增长，破伤风血清抗体防护作用下降，为了提供全生命周期的长期保护，需要接种加强剂量。对儿童期未接种或者未全程接种新生儿破伤风类毒素疫苗的人群，应全程接种破伤风疫苗，包括和其他疫苗一起接种。

有些国家为青少年和成年男性提供VMMC服务。根据各国国情，可以事先或者和男性包皮环切常规外科手术同时接种破伤风类毒素疫苗。补种的另一个机会是男性包皮环切术后随访时接种。如果补种是第三剂次，则与第二剂次剂量需要间隔至少6个月，而且，免疫需要参考卫生机构的意见。应给接种者提供接种记录卡，并保存好。如果病例已经接种完整的破伤风类毒素疫苗，则包皮环切术简化操作过程。对于以往没有接种疫苗者，至少间隔4周接种2剂次破伤风疫苗，其中第2剂次疫苗应在手术前2周完成。如果病例有明确的接种记录表明曾在婴儿期接种3剂次或在青春期和成年期接种1剂次疫苗，则应在手术前2周完成1剂次疫苗加强接种。

如果是在青春期或成年后才开始接种破伤风疫苗，则需要间隔合适时间接种5剂次疫苗，以便获得全生命周期的长期保护。

3.3 孕妇的接种

如果在育龄期前，母亲在童年期接种过6剂次单价破伤风疫苗或者在青春期/成年期开展接种5剂次单价疫苗，则孕妇和其出生婴儿就可预防出生相关的破伤风。为了明确是否需要接种1剂量疫苗，对孕妇应查验接种史。

对于新生儿破伤风仍然是一个公共卫生问题的国家，以往破伤风疫苗接种史不详的孕妇应至少接种2剂次单价破伤风疫苗，最好是破伤风、减量白喉混合疫苗。2剂次之间至少间隔4周，第2剂次应至少在生产前2周完成接种。为了确保防护至少5年，至少6个月后应接种第3剂次。为了全生命周期的保护，1年后或下次怀孕前接种第4和第5剂次疫苗。

孕妇在儿童期只接种了3剂次单价破伤风疫苗，而没有接种加强剂量，应尽早在怀孕期接种2剂次单价破伤风疫苗加强剂量，每剂次间隔至少4周，而且第2剂次应至少在婴儿出生前2周完成接种。虽然加强接种1剂次疫苗就可迅速增加破伤风血清抗体水平，但是对儿童期仅仅接种了3剂次基础免疫的孕妇而言，其体内的破伤风特异性抗体水平与疫苗免疫后15年人群相似。因此孕妇分娩前推荐接种2剂次疫苗，确保疫苗总量为5剂次。儿童期或成年前已经接种4剂次破伤风疫苗的孕妇，只需要接种1剂次加强免疫。为了提供全生命周期的保护，第5剂次接种至少1年后再接种第6剂次疫苗。

在新生儿破伤风消除目标未达标国家(每个地区每1 000活产儿发生新生儿破伤风＜1例), 处理高危情况应成为消除战略的一部分。高危地区应开展强化免疫运动，不管以往免疫情况都接种3次单价疫苗。第1剂次与第2剂次之间至少间隔4周，第2剂次与第3剂次之间至少间隔6个月。保证清洁卫生的分娩和脐带保健措施，是预防孕妇和新生儿破伤风的补充措施。

对有接种记录证明已经接种所有剂量疫苗的孕妇，即在儿童期开始接种了6剂次单价破伤风疫苗或从青春期/成年期开始接种了5剂次疫苗，为了避免增加局部反应的危险性，不需要开展怀孕期接种。

3.4 损伤病例的免疫

如果病例损伤严重或者病例既往破伤风免疫史不详，虽然适当免疫就可提供充分的保护，但是医生除了对损伤病例接种1剂次破伤风单价疫苗、最好是破伤风、减量白喉混合疫苗外，还应采取综合性创伤处理预防措施。对那些未全程免疫者，为了保护全生命周期，应尽可能按照免疫程序完成接种。

对未完成免疫、伤口污染的病例最好采用人源免疫球蛋白进行被动免疫。免疫球蛋白是治疗和预防破伤风的必备药品，所有国家都应储备。

3.5 联合疫苗的选择

WHO早就建议从单价破伤风疫苗转变为含有白喉类毒素的破伤风白喉联合疫苗。尽管2种疫苗的价格相差不大，但是许多国家还没有采纳建议。世界各国和国际伙伴，强烈建议采取措施促成这种转变。虽然有些资料表明如果给孕妇接种白喉破伤风联合疫苗，可能会影响婴儿以后对白喉疫苗的反应，有些结合疫苗抗原存在一些抑制，临床和公共卫生影响尚不清楚。已经有不充分的证据表明保持白喉免疫的益处多，因此WHO继续支持对孕妇接种白喉破伤风联合疫苗，同时，需要持续改善监测。

为了保持人群全生命周期的破伤风和白喉的免疫性，需要采用合适年龄程序接种白喉破伤风联合疫苗。对年龄＜7岁的儿童，可采用百日咳-白喉类毒素-破伤风联合疫苗，对年龄≥4岁，可采用白喉减量破伤风联合疫苗。

3.6 特殊的危险性人群

单价破伤风疫苗可接种免疫缺陷人群，包括HIV感染者，但是免疫反应低于免疫正常人群。所有HIV感染儿童均可接种包括破伤风疫苗在内的正常儿童免疫疫苗。

3.7 疫苗的联合接种

与其他儿童期疫苗一起接种3剂次单价破伤风疫苗数据表明，破伤风疫苗基础免疫或者加强免疫与其他疫苗没有干扰，适合儿童所有年龄期免疫和随访。破伤风单价疫苗可与宫颈癌疫苗、灭活脊灰疫苗、减毒脊灰疫苗、肺炎疫苗、轮状病毒疫苗、麻疹疫苗和脑膜炎球菌结合疫苗共同接种。

破伤风结合疫苗，例如PRP-T和PsA-TT应与破伤风单价疫苗一起或者在它之前接种。

当2种及以上疫苗同时接种时，应在不同肢体接种。当接种3种疫苗时，2种疫苗可在同一肢体接种，第3种疫苗可在其他肢体注射。在同一肢体注射至少间隔2.5 cm，这样可以区分局部反应，减少接种时疼痛。

3.8 卫生保健工作者

卫生保健工作者不是破伤风高危人群，他们的免疫程序与一般人群一样。

3.9 旅行者

旅行者一般不属于破伤风高危人群。他们的免疫程序与一般人群一样，为了预防受伤后的破伤风，旅行前应了解破伤风疫苗免疫史。

3.10 监测

改善国家监测和报告系统、开展地区水平数据分析、合理制订免疫计划等都是必要的措施。目前缺乏可靠的全球非新生儿破伤风病例和死亡的估计数据，需要改善监测系统。

[浙江省疾病预防控制中心龚震宇摘译自WER 2017，92(06)：53-76龚训良审校]

作者贡献:

龚震宇  ORCID: 0000-0002-3650-5399

龚震宇：翻译

龚训良：审校