自2008年我国手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）纳入法定丙类传染病以来，其发病比例较高，是近年来重点防控的疾病。其发病水平受气象等多种因素影响，包括温度、湿度、降雨量、风速、气压等^[1]。手足口病是由人肠道病毒引起的一种儿童常见传染病^[2]，发病具有明显季节特征，一般5-7月为发病高峰。本研究通过分布滞后非线性模型（DLNM）初步探讨气温对手足口病的发病影响，为开展疾病防控及病因研究提供参考依据。

仙桃市位于湖北省中部的江汉平原，地处112°55′ ~113°49′ E、30°04′~30°32′N，境内坑溏密布，沟渠交错成网，互相连接。气候四季分明，雨量丰富，阳光充足，属亚热带季风性湿润气候。年平均气温16~17 ℃，7月最高气温达39 ℃，月平均气温28~30 ℃，1月平均气温3~5 ℃，最低气温可低至-10 ℃以下。全年降雨量约1 200 mm，主要集中于春夏季，平均湿度75.86%。

仙桃市2014-2015年度气象数据库（最低气温、最高气温、平均气温、相对湿度、降雨量）来自于仙桃市气象局。同年手足口病发病资料来源于当地疾病监测数据库、传染病报告信息管理系统。病例定义按照《手足口病诊疗指南（2013版）》进行分类包括临床诊断病例、确诊病例、轻症病例和重症病例。

采用DLNM评估每日平均温度对手足口病的发病影响。DLNM可同时研究死亡和部分危险因素，如气温或空气污染的非线性关系和危险因素对发病、死亡的滞后效应，该模型是对一些传统分布延迟模型的进一步发展。在分析温度-发病关系时，同时排除星期几效应（day of the week，DOW），相对湿度和降雨量的可能影响。分析公式如下：

LogE[Yt]= α + βTt，l+ NS（RHt，df = 3）+ NS（Rainfall，df = 3）+ DOWt

式中E[Yt]表示特定日期t出现的每日手足口病发病人数；α代表截距；Tt，l是关于温度的矩阵，l代表滞后天数，β为Tt，l的系数；NS代表自然样条函数；RHt代表日期t的相对湿度；df代表自由度（degrees of freedom）^[3]。

使用Excel和R软件对监测数据库手足口病发病资料进行整理，并与同期气象资料进行匹配。使用R3.3.1软件进行统计分析，使用dlnm包、splines包建立模型，分析相对危险度（RR）值，查找RR>1对应的温度范围。

2014-2015年仙桃市气温变化趋势类似，一般气温在7-8月最高，后缓慢下降，12月至次年1月达最低，同期相对湿度、降雨量、平均气温、最低气温、最高气温及日均发病人数情况见表 1、图 1。

图 1 2014-2015年仙桃市日平均气温变化 Figure 1 Variation of daily average air temperatures in Xiantao, 2014-2015

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仙桃市2014-2015年手足口病累计报告发病数3 316人，分别为2 143和1 173人，报告发病率分别为179.35/10万和97.62/10万；其中男性2 244人，女性1 072人，男女性别比为2.09:1；人群分类以散居儿童为主，占报告发病总数的79.25%；年龄分布以0~4岁年龄组为主，占总报告发病人数的92.79%，其中0~、1~、2~、3~岁年龄组发病人数分别占报告发病总数的13.48%、41.89%、25.63%和11.79%。

发病总体呈3-7月大高峰，12月至次年1月小高峰，见图 2。8-9月气温较高，发病数较少，气温波动影响手足口病发病。对手足口病日发病数与日平均气温、最低气温、最高气温、相对湿度和降雨量逐个进行双变量Spearson相关分析，提示气温与手足口病发病存在相关关系（P < 0.001）。

图 2 2014-2015年手足口病发病人数及平均温度月变化 Figure 2 Monthly HFMD case distribution and average temperature variation, 2014-2015

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将日平均温度、相对湿度、DOW和降雨量等变量引入DLNM中分析。在以周发病数为研究对象的调查中，最长滞后天数可达到2周。本研究尝试利用25、20、15、10和5 d模型，比较其AIC值（Akaike information criterion）和残差，结合专业知识和以往研究，最后研究模型采用滞后天数为5 d，纳入模型发现，RR值与气温间呈“W”形，在15~18 ℃时手足口病发病风险增加，RR>1，差异有统计学意义，在17.33 ℃，RR值最大，为1.16（95%CI：1.078~1.259），见图 3；由图 4可以看出，日平均气温对手足口病的发病存在滞后效应，在15~18 ℃之间，滞后5 d；-2~ 0 ℃之间，滞后0~2 d，RR值增高。

图 3 温度对手足口病发病相对危险度关系 Figure 3 Relationship between air temperature and RR of HFMD incidence

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图 4 相对危险度随温度与滞后时间的变化3D图 Figure 4 3D diagram of variation of RR with air temperature and lag time

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大量研究表明，手足口病等肠道病毒适合在湿、热环境下生存与传播中^[2]。手足口病发病原因复杂，除受气象因素（温度、湿度、降雨量、风速、气压）等影响外，还与人体免疫力、社会因素等有关。从气象因素基本描述来看，仙桃市属于亚热带季风性湿润气候，全年平均气温17.24 ℃，最高温度（36.4 ℃）在7月下旬，最低气温（-5.3 ℃）出现在2月中旬，平均相对湿度为75.86%。手足口病发病情况基本符合季节性发病特征，3-7月出现1个大高峰，11月至次年1月有1个小高峰，发病特征存在“大小年”之分，与大多数研究一致，但不同年份手足口病发病存在发病高峰前移或延后现象^[4]。发病以散居儿童为主，年龄以0~4岁年龄组为主，儿童为手足口病的重点人群，与文献研究一致^[5-7]。

R软件DLMN模型分析研究结果显示，日平均气温与手足口病发病有关且存在滞后效应，在15~ 18 ℃之间，手足口病发病的风险增大，与大多数研究结论（15~20 ℃）基本一致^[8-9]，且在17.33 ℃时RR值最大，为1.16（95%CI：1.078~1.259）。日平均气温对手足口病的发病存在滞后效应，在15~18 ℃之间，滞后5 d发病风险累计达到最大；-2~0 ℃之间，滞后0~2 d，发病风险增大，以上结论说明手足口病日发病RR值的分布随温度变化而变化，存在明显的滞后性和持续性，与已有关于气象因素与手足口病健康效应关系的研究结论一致^[10-12]。气温不仅可以影响人体的免疫力，而且对生活在环境中的手足口病等肠道病毒及传播也有很大影响，对传染病在人群中的发生和流行起重要作用^[11]，是影响手足口病发生重要因素。

本研究存在一定局限性，如模型中未根据本地区实际情况确定滞后具体天数；手足口病的传播、患者的感染原因较为复杂，除气象因素外，还与社会因素、生活习惯、生活水平等因素有关。模型中未考虑季节效应等混杂因素^[13-15]的影响及纳入更多变量进行分析。综上所述，仙桃市日平均温度变化与手足口病发病存在相关性，了解仙桃市存在两个手足口病敏感温度范围，当温度在15~18 ℃很敏感，17.33 ℃时为手足口病最敏感温度值；-2~0 ℃为手足口病第二敏感温度变化带；在敏感温度变化带，需采取预防控制措施。利用DLNM研究气温与手足口病关系，对手足口病发病的预测预警、疫情防控具有重要参考意义^[16-17]，从而为制定防控政策和预防措施提供有力依据。

作者贡献:

赵球平  ORCID：0000-0003-1292-5601

赵球平：数据收集整理、质量控制和分析及草稿撰写，图表绘制、文章修改

李旭东：课题设计和修改初稿及结果解释

鲍俊哲：数据整理和核实

王悦：数据整理和核实

Aristotle Sun：文章翻译和英文核校