Investigation of an outbreak caused by adenovirus type 3 in a school of Shenzhen, Guangdong, 2023
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摘要:目的
探讨2023年广东省深圳市某学校一起3型腺病毒感染暴发疫情的流行病学及病原学特点。
方法采用现场流行病学调查方法,用描述性流行病学和病例–对照研究方法分析可能的危险因素,采集咽拭子样本用荧光定量聚合酶链式反应方法检测常见呼吸道病毒,对腺病毒核酸阳性样本进行序列扩增及测定,测序结果在GenBank上进行序列比较,并进行系统进化分析。
结果此次疫情共发现疑似病例27例,确诊病例17例,合计44例。 全部病例均为学生,年龄分布在6~9岁,中位数为7.50岁,男生24例(罹患率2.48%),女生20例(罹患率2.25%),男女性罹患率差异无统计学意义(χ2=0.105,P=0.745)。 全部病例均有不同程度的发热。确诊病例中,发热39 ℃以上者占47.06%(8/17),有咳嗽、咽痛等呼吸道症状者占64.71%(11/17) ,有呕吐、腹泻等胃肠道症状者占52.94%(9/17)。 其中15份确诊病例样本经检测为腺病毒B亚属3型,系统进化树结果显示,毒株hexon基因序列与广州省、重庆市等分离的毒株同源性达99.54%,基因变异程度较小。 病例对照研究结果显示,大扫除后未规范洗手(比值比=6.37,95%置信区间:1.04~39.15)是该起疫情的独立危险因素。
结论本次事件为一起腺病毒B亚属3型引起的学校暴发,可能通过接触被污染的手间接传播,应重点关注学生手卫生及人腺病毒感染的早诊断、隔离及报告。
Abstract:ObjectiveTo investigate the epidemiological and etiological characteristics of an outbreak of adenovirus type 3 infection in a school in Shenzhen, Guangdong province, in 2023.
MethodsField epidemiological investigation was conducted, and the possible risk factors were analyzed by descriptive epidemiological method and case-control study. Throat swabs were collected to detect common respiratory viruses by fluorescence quantitative polymerase chain reaction. The adenovirus nucleic acid positive samples were amplified for gene sequencing, and the sequencing results were subjected to sequence alignment based on GenBank to determine the virus subtype and conduct phylogenetic analysis.
ResultsA total of 44 cases were identified in the outbreak, of which 27 were suspected cases and 17 were confirmed cases. All the cases were students aged 6−9 years, with a median age of 7.50 years. In the 44 cases, 24 were boys (attack rate: 2.48%) and 20 were girls (attack rate: 2.25%), and there was no significant difference in the attack rate between boys and girls (χ2=0.105, P=0.745). All the cases had fever symptom. In the the confirmed cases, 47.06% (8/17) had fever above 39 ℃, 64.71% (11/17) had respiratory symptoms, such as cough and sore throat, and 52.94% (9/17) had gastrointestinal symptoms, such as vomiting and diarrhea. The clinical samples from 15 confirmed cases were tested positive for adenovirus B subgenus type 3. Phylogenetic tree results showed that the hexon gene sequences of the isolates shared 99.54% homology with the strains isolated from Guangzhou, Chongqing and other areas. The degree of genetic variation was small. The results of the case-control study showed that hand washing without using sanitizer or soap after general cleaning was an independent risk factor for this outbreak (odds ratio=6.37, 95% confidence interval: 1.04−39.15).
ConclusionIt was a school outbreak caused by adenovirus B subgenus type 3, which might be transmitted indirectly by hand contamination. Attention should be paid to student hand hygiene and early diagnosis, isolation and reporting of human adenovirus infection cases.
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Keywords:
- Human adenovirus type 3 /
- Outbreak /
- Molecular epidemiology /
- Evolutionary analysis
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人腺病毒(human adenovirus,HAdV)是一种无包膜的双链DNA病毒,根据病毒的免疫学和生物学特征,分成A~G 7个亚属[1]。通过基因序列测定,目前已有超过110种基因型被鉴定[2–6]。不同的HAdV 血清型具有不同的生物学特性,对人体不同的组织感染具有不同的倾向性,与呼吸道感染有关的是B 、C 和 E组,特别是B亚组可引起严重的呼吸道疾病。六邻体基因(hexon)编码 HAdV最主要的结构蛋白,可刺激机体产生血清特异性的中和抗体, 该蛋白带有主要的属和亚属特异性抗原决定簇和次要的亚属特异性抗原决定簇。以腺病毒特异基因hexon 的高度可变区为基础设计引物和探针,可以进行腺病毒型别的鉴定[7]。
儿童是腺病毒感染的高发人群,常在学校、托幼机构等集体单位引起暴发流行[8–9]。由人腺病毒引发的聚集性疫情在中国时有发生,自2012年以来广东省深圳市人腺病毒暴发疫情偶有报告[10–11]。本研究对2023年12月深圳市宝安区某学校发生的一起 HAdV感染暴发疫情进行流行病学调查及病原学分析,为同类型疫情的早期判别和防控提供参考。
1. 资料与方法
1.1 资料
1.1.1 病例定义
根据临床表现、流行病学及实验室结果,参考HAdV感染预防控制技术指南[12]、诊疗指南制定[13]。疑似病例:2023年10月30日至2024年1月7日,广东省深圳市某学校的全体人员中,出现发热(体温≥37.2 ℃),伴呼吸道症状(咳嗽、咽痛等)或胃肠道症状(腹泻、呕吐等)之一,且排除其他诊断者。确诊病例:疑似病例中,咽拭子检测腺病毒核酸阳性者或医疗机构就诊腺病毒胶体金抗原检测阳性者。
1.1.2 流行病学调查
制定病例一览表,通过查阅学校晨午检记录、因病缺勤登记表和深圳市学生健康监测系统中学生健康状况登记表,走访校医、班主任、安全负责人,访谈学生及家长开展病例搜索;现场调查该校卫生环境、通风、饮食、饮用水及人群聚集等情况。
1.1.3 病例对照研究
以三(1)班确诊病例共17名学生为病例组,同班级剩余未患病20名学生为对照组。根据疫情特征及初步调查结果制定问卷开展调查,内容包括基本信息、发病信息、密切接触及活动情况、个人卫生行为习惯等。
1.2 病原学检测
1.2.1 样品采集
采集病例咽拭子样本,置于3 mL Hank's液(Gibco)中保存,低温保存,2 h内送实验室进行检测。
1.2.2 病毒核酸检测
对采集的咽拭子样本采用磁珠法提取核酸(重庆中元汇吉生物技术有限公司),用A+B型流感病毒核酸检测试剂盒(上海伯杰医疗科技股份有限公司)检测流感病毒、用肠道病毒通用核酸检测试剂盒(深圳生科原股份有限公司)检测肠道病毒,按使用说明书用荧光聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)法进行6种常见呼吸道病毒筛查,检测项目包括HAdV、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒(229E和OC43)、人偏肺病毒(6种试剂盒均购自上海伯杰医疗科技股份有限公司)。One Step Prime Script RT PCR Kit (大连宝生物工程有限公司)扩增腺病毒六邻体蛋白基因 hexon。主要仪器设备有ABI Quant Studio 6 Flex 荧光 PCR 仪、NP968(天隆全自动核酸提取仪) 核酸提取仪等。
1.2.3 序列测定与进化树构建
对腺病毒阳性的样本采用PCR方法扩增hexon基因,正向引物5'-TTCCCCATGGCICAYAACAC-3',反向引物5'-CCCTGGTAKCCRATRTTGTA-3'。PCR反应条件:94 ℃预变性3 min;94 ℃变性30 s,55 ℃退火30 s,72 ℃延伸1 min,35个循环;72 ℃再延伸10 min,冷却至4 ℃保存。将 PCR 产物进行 1% 琼脂糖凝胶电泳,可见482 bp的片段。将PCR扩增阳性产物送到生工基因公司进行序列测定。测序序列在GenBank上进行blast比对查看同源性,用MEGA.11软件中的Neighbor-Joining方法绘制系统进化树,比较序列之间的同源性。
1.3 统计学分析
采用 Excel 2010软件建立数据库,并整理分析数据,采用EpiData 3.1软件录入数据,应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。危险因素的描述采用比值比(odds ratio,OR)及其95%置信区间(confidence interval,CI),率和构成比比较采用χ2检验,若样本例数n<40或理论频数T<5时,采用Fisher确切概率法,检验水准α=0.05(双侧),将单因素有意义的变量纳入多因素logistic回归分析。
1.4 质量控制
调查员为市、区两级现场流行病学专家和学员,调查前组织培训,统一判断标准,数据录入采用双录入。
2. 结果
2.1 基本情况
该学校为全日制公办小学,有6个年级共38个教学班,在校学生
1 855 人,教职工116人。有3栋教学楼,楼层互通,教室面积约130 m2,每层楼均有卫生间和直饮水。食堂餐食只供应教职工,学生午餐由配餐公司统一供应,市政统一供水。2.2 疫情概况
共搜索到疑似病例27例,确诊病例17例,合计44例。病例均为学生,罹患率为2.37%(44/1 855)。17例确诊病例中,疾控机构现场采样检测腺病毒核酸阳性者15例,医疗机构就诊学生中腺病毒胶体金抗原检测阳性者2例。
2.3 临床表现
全部病例均有不同程度的发热,确诊病例中,发热39 ℃以上占47.06%(8/17),有咳嗽、咽痛等呼吸道症状占64.71%(11/17),有呕吐、腹泻等胃肠道症状占52.94%(9/17)(表1)。
表 1 2023年深圳市宝安区某校人腺病毒疫情病例临床症状Table 1. Clinical symptoms of human adenovirus cases in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023症状 疑似病例(n=27) 确诊病例(n=17) 例数 占比(%) 例数 占比(%) 发热(℃) 27 100.00 17 100.00 37.2~ 4 14.81 2 11.76 38.1~ 8 29.63 7 41.18 39.1~ 13 48.15 7 41.17 >40.1 2 7.41 1 5.88 呼吸道症状 18 66.67 11 64.71 咳嗽 14 51.85 6 54.55 咽痛 16 59.26 8 72.73 胃肠道症状 15 55.56 9 52.94 呕吐 14 93.33 9 100.00 腹泻 9 60.00 3 33.33 腹痛 9 60.00 4 44.44 头痛 22 81.48 9 52.94 2.4 病原检测及基因进化分析
2024年12月14日采集三(1)班15例现症病例的咽拭子样本,分别进行流感病毒、人肠道病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒(229E和OC43)、人偏肺病毒核酸的实时荧光PCR检测,结果显示15份样本均为腺病毒核酸阳性,其他病毒核酸阴性。
对腺病毒hexon基因进行扩增、测序,序列与NCBI GenBank数据库比对。结果如下:15份样本中除SZBA/
121415 /2023有1个碱基发生突变,其余14份样本基因序列同源性为100.00%,经BLAST比对发现与GenBank中人腺病毒B亚属 3型的基因序列表现出高度同源性(99.55%),而与腺病毒其他亚属的其他型别的序列亲缘性较远,可认为引起本次呼吸道感染暴发疫情的病原体为腺病毒B亚属3型。本次疫情获得的毒株hexon基因序列与GenBank里2023年重庆市的分离株(OR122655.1 HAdV3/CQ/2023)、2013年广州市的分离株(JQ764730.1/China/GZ/2013),以及2017年北京的分离株(OR487155.1 HAdV-3/China/BJ/2017)、2011年中国台湾省的分离株(KC456103.1 HAdV-3/Taiwan/2011)、2019年美国分离株(OR777235.1 HAdV-3/USA/Seattle/2019)都位于系统发育树上同一分支,同源性达99.54%,与韩国的分离株(AF542127.1 HAdV-3/Korea/Seoul/2002)也位于系统发育树上同一分支,同源性为97.69%,构建的人腺病毒系统进化树结果显示,HAdV-3的hexon基因序列相对保守,近几年各地分离的毒株同源性很高,基因变异程度较小(图1)。2.5 流行病学特征
2.5.1 首发病例
林某某,男,8岁,三(1)班学生。11月19日8:00出现咳嗽、咽痛症状,当天19:00高热(38.5 ℃),精神萎靡,最高体温39.0 ℃,当晚自服退烧药后体温降低,咳嗽症状持续。11月20日下午到社区健康服务中心就诊,主要症状为发热(37.4 ℃)、头晕、咳嗽、腹痛、腹泻(3次/d)。11月21日上午返校,症状减轻,仍有咳嗽、腹泻症状,多次使用教学楼1楼公共卫生间。
2.5.2 时间分布
11月19日三(1)班出现第1例病例,11月24日、27日,同班级陆续有病例出现,随后多个班级多名学生陆续发病,12月12日出现发病最高峰(7例),流行曲线提示为人传人增殖模式,12月14日,疾病预防控制中心介入处置后,疫情高峰快速下降,该起疫情共持续29 d(图2)。
2.5.3 空间分布
疫情波及6个班级,其中三(1)班发病数最多,罹患率为47.83%(22/46),其次为一(6)班和一(5)班,不同班级间罹患率差异有统计学意义(χ2=25.976,P<0.010)。6个班级均在教学楼1楼,共用通道和洗手间,靠近三(1)班的病例数较多,远离三(1)班的病例数较少(表2)。
表 2 2023年深圳市宝安区某学校腺病毒感染学生病例班级分布表Table 2. Class distribution table of adenovirus cases among students in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023班级 病例数(例) 学生数(人) 罹患率(%) χ2值 P值 三(1)班 22 46 47.83 25.976 <0.01 一(6)班 6 49 12.24 一(5)班 5 50 10.00 一(4)班 4 50 8.00 一(3)班 4 51 7.84 一(2)班 3 50 6.00 2.5.4 人群分布
从性别分布来看,男生24例,罹患率为2.48%(24/967),女生20例,罹患率为2.25%(20/888),男女性罹患率差异无统计学意义(χ2=0.105,P=0.745)。从年龄分布来看,年龄范围为6~9岁,其中6岁8例(18.18%)、7岁14例(31.82%)、8岁11例(25.00%)、9岁11例(25.00%),中位数为7.50。
2.6 相关因素调查和分析
2.6.1 学校管理
现场查看《晨午检查记录表》和《因病缺课登记记录》,发现学生缺课原因、病事假相关信息、患病具体症状、返校复课时间等内容填写不完整。
2.6.2 活动情况
6个班级中,三(1)班在12月8日组织了大扫除,其余班级未开展。三(1)班所有同学全程参与了大扫除,扫地过程中未先喷洒水防灰尘扬起,部分学生未佩戴口罩,部分学生未规范洗手。
2.6.3 病例对照研究
单因素分析显示,玩伴中有病例(OR=10.67,95%CI:1.17~97.19)、12月8日扫除后未规范洗手(OR=13.00,95%CI:2.71~62.32)是危险因素;在校期间规范佩戴口罩(OR=0.07,95%CI:0.01~0.41)、12月8日扫除期间全程佩戴口罩(OR=0.14,95%CI:0.03~0.66)是保护因素。趋势分析发现:佩戴口罩习惯越好,保护作用越强(χ2=12.260,P<0.001);日常玩伴中病例数量越多,患病风险越高(χ2=9.417,P<0.001),将单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的自变量,纳入多因素logistic回归模型,结果表明扫除后未规范洗手为感染的独立危险因素(P<0.05)(表3)。
表 3 2023年深圳市宝安区某学校腺病毒疫情病例对照研究危险因素分析Table 3. Risk factors analysis of adenovirus case-control study in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023暴露因素 病例组
(n=17)对照组
(n=20)单因素分析 多因素分析 OR值( 95% CI) P值 β值 sˉx Wald χ2值 OR值(95% CI) P值 玩伴中有病例 16 12 10.67(1.17~97.19) 0.016 1.90 1.71 1.238 6.69(0.24~190.48) 0.266 在校期间规范
佩戴口罩2 13 0.07(0.01~0.41) 0.001 −2.13 1.29 2.746 0.12(0.01~1.48) 0.098 扫除期间全程
佩戴口罩3 12 0.14(0.03~0.66) 0.001 0.85 1.44 0.351 2.35(0.14~39.45) 0.554 扫除后未规范洗手 13 4 13.00(2.71~62.32) 0.001 1.85 0.93 3.997 6.37(1.04~39.15) 0.046 注:OR. 比值比;CI. 置信区间。 3. 讨论
HAdV在全球范围内广泛存在,于19世纪50年代Rowe等[14]和Hilleman等[15]首次发现并成功分离。HAdV流行广泛,韩国、美国曾发生过大规模HAdV疫情,南非等发展中国家呼吸道HAdV 检出率仅次于流感病毒和鼻病毒。HAdV在我国引起的暴发偶有,病原体型别主要为3、7、55型,而在深圳地区有关暴发的报道和研究主要为4型[2–3, 10, 16],本起3型腺病毒学校暴发疫情为深圳地区首次报道。
HAdV人群感染普遍易感,一年四季均可发生流行,但以冬春季节较多见,潜伏期一般为 2~21 d,平均为38 d,传播方式主要包括呼吸道、粪–口途径及密切接触等[6, 16]。本次暴发疫情发生在12月,正处于病毒的流行季节,综合病例的临床表现、流行病学调查以及实验室结果,本次暴发疫情由3型腺病毒感染所致。该学校三(1)班在12月8日大扫除结束后的1个平均潜伏期内发生暴发,调查提示经密切接触或呼吸传播引起暴发的可能性大,进一步的病例对照研究显示,大扫除后未规范洗手是独立危险因素,为采取针对性措施有效控制疫情提供依据。
目前,基层医疗机构对常见呼吸道病原体检测能力有限,由于HAdV引起的呼吸道感染在临床表现方面与流感、副流感、呼吸道合胞病毒等呼吸道病原体较为类似,仅通过临床症状在就诊时很难鉴别[17]。在调查初期,学生集中出现发热,以中度热、高热居多,就诊病例检查结果显示白细胞计数和中性粒细胞值上升,流感抗原检测结果均为阴性,诊断以“急性上呼吸道感染”“细菌感染”居多。在未明确病因的情况下,疾病预防控制部门第一时间采集病例咽拭子送检,通过PCR检测和序列测定,确定为HAdVB 3型,系统进化树分析显示,毒株hexon基因序列与广州省、重庆市等分离的毒株同源性达99.54%,基因变异程度较小。及时采样并进行病原学筛查及分析在疫情处置中发挥了重要作用,为明确疫情性质和控制疫情提供了有力保障。但本研究受个人及监护人意愿等客观原因影响,未能采集到全部病例样本,可能导致了漏检。同时,也限制了本研究对病原检出率的进一步分析。
HAdV各亚属具有不同的组织嗜性,感染引发疾病的临床症状各有特点,其中B亚属与C和E亚属主要引起急性呼吸道疾病,A、F和G亚属引起消化道相关感染[18–23]。2015年北京市某小学一起腺病毒3型暴发疫情中病例以呼吸道症状为主,呕吐病例占20.59%[24];2017年北京市4所学校腺病毒3型聚集性疫情[17],仅有20.00%左右病例出现了呼吸道症状及胃肠道症状;2016年浙江省宁波市某腺病毒3型泳池聚集性疫情病例也以咳嗽、咽痛等呼吸道症状为主[25]。1984年一起韩国寄宿制学校腺病毒3型聚集性疫情也以发热、咽痛等呼吸道症状为主[26]。本起疫情有呕吐、腹泻等胃肠道症状的病例占比高达52.94%,这与既往研究不相一致。可能与病毒基因组的变异、人群易感性或感染方式有关,而相关研究的文献有限,有待进一步探讨和研究[6, 27]。
此次疫情持续时间较长,可能原因:一方面HAdV感染引起的暴发报道较少,医院及学校敏感性不够,在疫情发生早期未及时发现并报告;另一方面学校在传染病病例管理不规范,大扫除活动过程安排不科学等。建议疾病预防控制部门在流行季节加强HAdV感染防控的培训,教育部门强化学校传染病防控的各项日常工作,尤其是活动后手的卫生。此次事件采取边调查边控制原则,在核实疫情后,对发病数较多的三(1)班采取停课措施,对疫情波及的其他班级采取:全员佩戴医用口罩、开窗通风并减少聚集性活动等措施,立即召集校领导召开防控会议,分组开展调查处置工作,通过制定病例定义全面搜索病例,对现症病例开展隔离治疗,及时采样排查,疫点清洁消毒及健康教育等,迅速控制了疫情蔓延,找到病原体HAdV-3,并通过分析流行病学查明了主要危险因素,为类似疫情早识别及防控提供参考。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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表 1 2023年深圳市宝安区某校人腺病毒疫情病例临床症状
Table 1 Clinical symptoms of human adenovirus cases in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023
症状 疑似病例(n=27) 确诊病例(n=17) 例数 占比(%) 例数 占比(%) 发热(℃) 27 100.00 17 100.00 37.2~ 4 14.81 2 11.76 38.1~ 8 29.63 7 41.18 39.1~ 13 48.15 7 41.17 >40.1 2 7.41 1 5.88 呼吸道症状 18 66.67 11 64.71 咳嗽 14 51.85 6 54.55 咽痛 16 59.26 8 72.73 胃肠道症状 15 55.56 9 52.94 呕吐 14 93.33 9 100.00 腹泻 9 60.00 3 33.33 腹痛 9 60.00 4 44.44 头痛 22 81.48 9 52.94 表 2 2023年深圳市宝安区某学校腺病毒感染学生病例班级分布表
Table 2 Class distribution table of adenovirus cases among students in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023
班级 病例数(例) 学生数(人) 罹患率(%) χ2值 P值 三(1)班 22 46 47.83 25.976 <0.01 一(6)班 6 49 12.24 一(5)班 5 50 10.00 一(4)班 4 50 8.00 一(3)班 4 51 7.84 一(2)班 3 50 6.00 表 3 2023年深圳市宝安区某学校腺病毒疫情病例对照研究危险因素分析
Table 3 Risk factors analysis of adenovirus case-control study in a school in Baoan district, Shenzhen in 2023
暴露因素 病例组
(n=17)对照组
(n=20)单因素分析 多因素分析 OR值( 95% CI) P值 β值 sˉx Wald χ2值 OR值(95% CI) P值 玩伴中有病例 16 12 10.67(1.17~97.19) 0.016 1.90 1.71 1.238 6.69(0.24~190.48) 0.266 在校期间规范
佩戴口罩2 13 0.07(0.01~0.41) 0.001 −2.13 1.29 2.746 0.12(0.01~1.48) 0.098 扫除期间全程
佩戴口罩3 12 0.14(0.03~0.66) 0.001 0.85 1.44 0.351 2.35(0.14~39.45) 0.554 扫除后未规范洗手 13 4 13.00(2.71~62.32) 0.001 1.85 0.93 3.997 6.37(1.04~39.15) 0.046 注:OR. 比值比;CI. 置信区间。 -
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